向继林 张兰 吴文知 李培玉 姚富
【摘 要】 目的 探讨高龄骨伤患者围手术期应用七味三七口服液复合低分子肝素钙对于降低血栓形成风险的作用。方法 选择年龄≥70岁，ASAⅠ~IV级，因髋部骨折需行人工全髋关节置换手术治疗的120例患者按随机数字表法分为2组（n=60），对照组进行低分子肝素钙的治疗，研究组采用七味三七口服液复合低分子肝素钙治疗。入院（T0）、手术当日(T1)及术后10天(T2)分别采静脉血检查D-二聚体（D-Dimer），人血小板α颗粒膜蛋白140（GMP140）；术前行下肢深静脉彩色多普勒超声检查有无血栓形成；同时记录其他的相关临床资料（包括：性别、年龄、身高、体重.下肢水肿,深静脉压痛,患肢肿胀较健肢>3cm）。结果 GMP140的值在T 0和T2时间点研究组与对照组比较均降低（p<0.05）有统计学意义。术前患者超声多普勒检查中均未发现血栓。两组患者D-D值T2与T0,T1比较降低，具有统计学意义（P<0.05），若将D-D≦0.3 mg/L作为阴性，T2时点D-D阴性率研究组高于对照组具有统计学差异（P<0.05）。结论 高龄骨伤患者围术期使用七味三七口服液复合低分子肝素钙能降低血栓形成的风险。
【关键词】 七味三七口服液； 活血化瘀； 高龄； 骨伤； GMP140
目前随着人寿命的延长，麻醉安全性的提高以及微创外科技术的应用，越来越多的老年骨伤患者需要接受手术治疗。然而对于老年骨伤患者，下肢深静脉血栓的形成严重威胁着他们的安全。如何提高围手术期安全，降低深静脉血栓的发生率是目前国内外广泛关注的问题。本研究采用四川省骨科医院自制活血化瘀药物“七味三七口服液”和低分子肝素钙配合应用于高龄髋部手术患者，通过目前国际上推崇的深静脉血栓的监测技术（GMP-140、血浆D-二聚体含量测定及血管超声）[1]，分析其对于深静脉血栓的预防作用，以便于提高高龄骨伤患者的手术安全性。
材料与方法
1．一般资料：
本研究为随机对照、单盲临床试验。获得医院伦理委员会批准，病人或家属签署知情同意书，纳入四川省骨科医院年龄≥70岁，ASAⅠ~IV级，因髋部骨折需行手术治疗患者120例，随机分为研究组及对照组，各60例。其中男性31例，女性89例；年龄70~94（78.49±6.07）岁，身高140~180（157.96±8.45）cm，体重33~84(53.33±10.17)kg。排除已发现有血栓、糖尿病、开放性创伤、肝肾功能异常、凝血功能障碍以及近期使用过抗凝药物和促凝药物的患者者。
2．方法：
研究组入院即开始口服我院自制的“七味三七口服液”（10ml，每日三次），手术当日停用，术后第二天开始服用至术后10天结束。所有病例术前一日开始使用深圳赛保尔生物药业有限公司生产的国药准字H20060191低分子肝素钙(赛博利)直至术后10天。（用法：体重<70k患者使用低分子肝素钙0.3ml/kg;体重>70kg患者使用低分子肝素钙0.6ml/kg）。手术当日开放静脉通道，输注乳酸林格氏液，监测ECG、SPO2、无创或有创血压。所有病例（排除神经阻滞禁忌）采用神经阻滞+全麻的麻醉方式，术中使用异丙酚+七氟烷维持；同时记录手术时间，麻醉时间，术中出入量。
3．监测指标
所有患者入院当天（T0）、手术当日（T1）、术后10天（T2）分别检查D-二聚体、GMP-140，同时记录入选研究对象其他的相关临床资料，包括：性别、年龄、身高、体重。所有患者行全麻诱导成功后行双下肢静脉多普勒超声检查（股静脉，腘静脉，胫前、后静脉，腓静脉以及小腿肌肉间静脉）记录检查结果；
3.1 D-二聚体测定方法
采用免疫散射速率法测定D-Dimer（Hurrcane HP-083/4 Plus及D-Dimer检测试剂盒，石家庄禾柏生物技术有限公司生产）。D-Dimer超过0.3 mg/L计为阳性
3.2 GMP-140测定
取5ml静脉血离心10min，3000转/分，收集血清清置入-20度冰箱保存待用。GMP-140Elisa试剂盒（美国Sigma 公司生产），按照说明书操作流程，用英国安图斯Anthos 2010吸光度酶标仪在450nm波长下测定吸光度（OD值），通过标准曲线计算样品中GMP-140浓度。
3.3 下肢深静脉彩色多普勒超声检查
采用德国西门子公司的彩色多普勒超声诊断仪，高频探头（8~12MHz），患者充分暴露下肢，由具有主治以上职称的超声科医生依次检查股静脉、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉、腓静脉以及小腿肌肉间静脉，分别以横切及纵切显示血管，观察管腔及管壁情况、管腔内径，探头加压观察管腔能否被压瘪，观察彩色多普勒血流充盈情况以及及静脉管腔内有无血栓；若发现血栓则观察血栓形成部位、血栓的大小、形态以及回声情况.
4．统计方法：
采用excel 2007软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差（ ）表示，组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），率的比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
讨 论
因创伤、疼痛、应激及卧床可致血流瘀滞，血液处于高凝状态（hypercoagulable state，HCS，又称血栓前状态），若任其发展可能形成DVT乃至致死性的肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。在一项亚洲7个国家19个骨科中心的407例全髋、全膝关节置换及髋关节骨折手术AIDA研究[2]表明，在完成静脉造影的278例患者中，发生深静脉血栓（Deep-vein thrombosis，DVT） 120例，占43.2%。Akpinar EE[3]等回顾的1306例髋关节、膝关节置换，或股骨骨折修复的患者发生PE和DVT的几率，发现接受股骨骨折修复术、年龄≥65岁、卧床不起的患者发生静脉血栓栓塞的风险较高。本研究纳入病例均为高风险患者，以便观察七味三七口服液复合低分子肝素钙的疗效
D-Dimer是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物，静脉血栓栓塞症的诊断灵敏度报告为96%–98%[4.5]。GMP-140亦称血小板活化依赖性颗粒膜蛋白（PADGEM），是一种分子量为140K D 的膜糖蛋白, 定位于血小板的α颗粒和内皮细胞棒管状(Weibel一Palade )小体内，是目前发现的最具特异性和敏感性的血小板活化标志物，在静脉血栓形成过程中最早开始上调，因此认为GMP-140是静脉血栓形成的重要标志[6.7].本研究通过对D-D和GMP140的测定发现由于低分子肝素钙的应用发现对照组患者在T2时间点D-D和GMP140的值较T0.T1时间有明显降低，研究组不仅使用了低分子肝素钙同时还复合了活血化瘀的治疗，所以在T 0和T2时间点研究组GMP140浓度与对照组比较有明显降低；虽然D-D值的改变没有统计学意义，但是研究组D-D值的阴性率在T2时间点明显高于对照组。这足以说明活血化瘀能复合低分子肝素钙的疗效，降低血栓前状态的发生。
区锦燕等[1]回顾1000例20～90岁骨折患者，下肢血管彩色多普勒超声检查6.4％存在下肢DVT。本研究对所有患者都进行了下肢主要静脉（股静脉，腘静脉，胫前.胫后静脉，腓静脉以及小腿肌间静脉）进行了血管彩色多普勒超声检查，均未发现血栓，这也证实了七味三七口服液复合低分子肝素钙的疗效是肯定的。
邱贵兴等[8]等的研究证实了应用低分子肝素钙能有效的预防下肢深静脉血栓形成；在中医学方面，活血化瘀是指具有活血化瘀作用的方药治疗血瘀证的治法，是中国传统医学的重要治则之一，目的是改善血液流变学和抗血栓形成。而“七味三七口服液”是四川省骨科医院自制中药合剂，除三七外，还含有赤芍、川芎、红花、延胡索、玄胡、甘草6种具有明显的止痛、活血、化瘀功效的中药成分，通过了国家药理、毒理、制剂等标准，于1992年注册并在临床广泛使用。20年的大量临床病例应用中证实了药物的有效性和安全性，成为我院高龄骨伤患者围手术期常规使用药物。通过以上指标的观察也证实了两种药物复合使用的疗效
综上所述，高龄骨伤患者围术期通过七味三七口服液复合低分子肝素钙的应用使D-Dimer和GMP140值降低以及下肢深静脉彩色多普勒超声检查血栓为阴性，从而证实七味三七口服液复合低分子肝素治疗能减少血栓形成的风险，为高龄骨伤患者围术期的治疗提供了多一层保障。
参考文献
[1]区锦燕,刘晓捷,吴征杰,等.创伤骨折患者术前行血管超声检查及测定D-二聚体的意义.中华创伤外科杂志,2010，8（26）706-708.
[2]Piovella F, Wang CJ, Lu H, et al. Deep-vein thrombosis rates after major orthopedic surgery in Asia: an epidemiological study based on postoperative screening with centrally adjudicated bilateral venography. J Thromb Haemost, 2005, 3: 2664-2670.
[3]Akpinar EE, Ho?gün D, Akan B, et al. Does thromboprophylaxis prevent venous thromboembolism after major orthopedic surgery.J Bras Pneumol,2013;39(3):280-6.
[4]Rectenwald J E, Myers D D, Hawley A.E. et al. D-Dimer, P-Selectin, and microparticles: novel markers to predict deep venous thrombosis. Thromb Haemost,2005,94:1312–17.
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[7]Myers D, Farris D, Hawley A et al. Selectins influence thrombosis in a mouse model of experimental thrombosis.J. Surg. Res, 2002,108:212–21.
[8]邱贵兴,杨庆铭,余楠生.等.低分子肝素预防髋、膝关节手术后下肢深静脉血栓形成的多中心研究.中华骨科杂志,2006,26:819-822.
论文作者:向继林,张兰,吴文知,李培玉,姚富
论文发表刊物:《中华临床医师杂志》(电子版)2016年2月第4期
论文发表时间:2016/7/15
标签：静脉论文; 肝素论文; 患者论文; 多普勒论文; 下肢论文; 分子论文; 口服液论文; 《中华临床医师杂志》(电子版)2016年2月第4期论文;