[关键词]：利奈唑胺；血小板减少；不良反应
Analysis of a case of thrombocytopenia caused by linezolid
Jiang Zuyan (children's Hospital Affiliated to Chongqing Medical University, Key Laboratory of the Ministry of child development and disease research and education, national international science and technology cooperation base for major child development diseases, Ministry of pharmacy, Chongqing 400014)
Abstract: Objective: to analyze and discuss the use of linezolid in the treatment of thrombocytopenia caused by infection in a patient with septic shock, so as to provide guidance for clinical use. Methods: the clinical data of a case of septic shock in our hospital were analyzed retrospectively, the treatment and outcome were observed, and the mechanism of thrombocytopenia caused by linezolid was analyzed, so as to provide suggestions for clinical rational use. Results: it is possible to evaluate the association of less platelet adverse reactions caused by linezolid glucose injection in patients. The pathogenesis of lit has not been clarified yet. Recent studies have shown that there may be multiple mechanisms that may cause thrombocytopenia. Lit often leads to LZD discontinuation. In order to avoid adverse results, it is very important to identify relevant risk factors. Risk screening should be carried out before medication. Conclusion: it is necessary to use linezolid to cover the untouched antimicrobial spectrum in patients with septic shock, but it is also necessary to select the appropriate antibiotics according to the patients' conditions and make corresponding adjustments at different stages.
[Key words]: linezolid; Thrombocytopenia; adverse reactions
前言：利奈唑胺(linezolid，LZD)为恶唑烷酮类抗菌药物，其可在细菌的蛋白质合成过程中发挥抑制作用，起到抗菌效果。在临床应用中，利奈唑胺可用于甲氧西林耐药葡萄球菌属、肠球菌属等多重耐药革兰氏阳性菌感染的治疗，并且对金黄色葡萄球菌（包括MRAS）、凝固酶阴性葡萄球菌（包括MRCNS）、肠球菌属（包括VRE）、肺炎链球菌（包括青霉素耐药株）、草绿色链球菌均具有良好抗菌性[1]。应用本品应每周进行血小板和全血细胞计数的检查，尤其用药前已有骨髓抑制的患者，用药前应充分权衡利弊后决定是否用药。
1.临床资料
1.1.病历资料
患者，女，89岁，BMI：20.8。入院前1天，患者因“腹泻、呕吐伴发热” ，腹泻次数约6-7次，为黄色水样便，伴有寒颤、发热，无发热、咳嗽、咳痰、胸闷痛，于当地医院就诊考虑“腹泻待查，感染性休克”，予输液治疗，具体不详。病情危重，为求进一步诊治，转来我院，入院诊断：1.休克原因待查：（1）肠源性感染？感染性休克？（2）心源性休克？
2.2型糖尿病。患有“2型糖尿病”病史3年余，目前服用“二甲双胍片”控制血糖，未监测血糖，血糖情况未有详细数据。患者无高血压、心脑血管疾病病史，无结核病等感染病史，未接受血小板减少手术治疗，无外伤及输血史，对本次研究涉及药物无过敏史，预防接种按计划进行。
1.2.治疗与转归
患者为老年女性，因“腹泻、呕吐伴发热1天”入院，入院诊断1.休克原因待查：（1）肠源性感染？感染性休克？（2）心源性休克？2.2型糖尿病。予以禁食，补液维持水电解质酸碱平衡、美罗培南西司他丁钠抗感染、重酒石酸去甲肾上腺素+盐酸多巴胺维持血压、胰岛素持续泵入控制血糖、肠外营养支持，无创辅助通气等对症支持治疗。入院第二天患者仍反复高热血压在大剂量血管活性药物使用时不能维持，考虑感染所致，考虑初始选用的抗生素不能覆盖MRSA，根据指南推荐尽量覆盖所有可能微生物，因此加用了利奈唑胺300ml ivgtt q12h。入院第三天患者血小板5×109/L呈进行性下降，输注一个单位血小板。患者入院时血小板偏低，现血小板进一步下降，考虑利奈唑胺有造成血小板减少的报道，临床药师建议将利奈唑胺更换为去甲万古霉素。入院第四天尿培养结果显示真菌感染，结合CT报告，考虑患者尿路真菌感染可能性大，加用了伏立康唑抗真菌治疗。入院第五天血小板7×109/L，停用了利奈唑胺葡萄糖注射液。第6天患者感染指标无明显变化，停用利奈唑胺后血小板有上升趋势，入院第12天血小板93×109/L明显上升，但家属放弃治疗，并要求出院，反复劝阻无效，办理自动出院手续，嘱其外院继续治疗。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
患者入院后血小板情况如下表
检查日期 6.09 6.10 6.11 6.14 6.15 6.18 6.21
血小板计数×109/L 67 29 5 7 38 42 93
2.讨论
2.1患者药物不良反应评价
患者入院诊断感染性休克，根据指南推荐抗感染方案应尽量覆盖所有病原菌，因此加用利奈唑胺葡萄糖注射液300ml ivgtt q12h为常规用法用量，患者入院加用利奈唑胺后患者血小板进行性下降，使用5天后患者血小板为7×109/L，停用利奈唑胺葡萄糖注射液后患者血小板逐渐上升，符合药物不良反应的相关性。患者诊断为感染性休克，2型糖尿病，无其他血液基础疾病可排除疾病本身造成的血小板降低，综上所述，该患者使用利奈唑胺葡萄糖注射液造成血小板较少的不良反应关联性评价为很可能。
2.2利奈唑胺致血小板减少的发生机制
根据《利奈唑胺诱导血小板减少症的研究进展》2018年［2］提出LIT的观点，临床血小板减少主要分为非免疫介导增加血小板消除或抑制血小板生成以及消除免疫介导增加血小板两种方式。
2.2.1.非免疫介导增加血小板消除或抑制血小板生成
骨髓抑制。LZD能够通过与50S核糖体亚基的合成来对起始复合物形成进行阻断，有专家指出： 骨髓抑制是通过LZD对于线粒体呼吸链中蛋白质合成的抑制来达到的。但最新研究指出[3]，对于小鼠而言，血小板计数显著降低发生在LZD应用后第7天，分析LIT的发生时间，可基本将骨髓抑制机制排除。全血细胞减少通常由非免疫介导的骨髓抑制导致，发生后常使血小板数量降低，但研究中小鼠白细胞计数统计学差异消失发生在第28天，与上述结论相悖，因此，学者们认为LZD诱导血小板减少症发生的原因排除骨髓抑制；
抑制释放。胞质中广泛存在着乳酸脱氢酶，一般来说无法正常透过细胞膜，如细胞出现受损情况，细胞膜的通透性将大幅增加，乳酸脱氢酶将透过细胞膜出现在细胞外，Tajima等人［4］将大鼠富血小板血浆置于浓度各不相同的LZD中并检测乳酸脱氢酶水平，结果表明无明显增加情况，说明血小板破坏严重程度与LZD无关；然而，在经LZD处理的人成巨核细胞白血病细胞(MEG-01 细胞)中，肌球蛋白轻链 2(myosin light chain2，MLC2)磷酸化水平升高，又由于血小板释放的重要环节包括了MLC2的磷酸化，因此有学者分析LZD对血小板的破坏作用并不是直接完成，而是进行成熟巨核细胞的血小板的抑制来达到LIT的诱导生成。
2.2.2氧化应激。随着血小板研究的逐渐深入，有学者提出一种新观点，即血小板的消除能够通过LZD的诱导氧化而激增，Wang等人［5］的研究发现，血小板抗氧化能力减弱，脂质过氧化水平增加现象广泛出现在LIT患者中，但由于血小板膜无法表现出较强的氧化应激性，故LIT导致血小板过量死亡的途径仅可通过诱导氧化应激来实现。
2.2.3.免疫介导。目前来看LIT发病过程中增加血小板消除免疫介导血小板破坏无法在细胞分子层面进行解答。Pascoalin-ho［6］的研究指出，其探究了两名重症血小板减少患者在应用LZD的治疗效果，其中一名患者在用药一天后即出现了血小板减少现象，然后一旦停止用药，其症状仍然有加重迹象，并且在一周内完全恢复。血小板减少症的基础发作时间，机制等情况均符合统一性描述，故Pascoalinho认为LIT的发病机制包含免疫介导消除和毒性骨髓抑制。
综上所述，目前来看虽然医学界对LIT的发病机制仍然出你在许多观点，但大部分学者均认为多种因素共同作用是导致血小板减少的主要原因。其中占据主要因素的是对血小板生成的抑制，此外氧化应激以及免疫介导均是导致LIT的发病因素之一。但目前临床中针对LIT的治疗仍然包含需要风险因素，其中包括患者肾功能不全、患者有长期用药史，患者体质因素等。总的来说，目前大部分学者对LIT的发病机制以及临床治疗方法仍然未形成统一的意见，但随着临床研究的逐渐深入，样本数量的逐渐增加，相信在不远的将来LZD临床应用会根据安全性和有效性。
2.3利奈唑胺的用药建议
查阅文献总结可能发生血小板减少不良反应的风险因素主要有：1.长期用药是LIT 的重要风险因素，普遍情况下学者会将治疗时间＞14d作为LZD的重要预测因子。2.肾功能不全是否为LIT 的风险因素尚有争议。有研究表明LIT发生较高的情况出现于肾功能不全的患者中，并且在对临床病例的回顾性研究中，肾功能不全的患者在用药2周以上后，出现风险事件的几率要明显高于肾功能正常患者[7]。3.基线时低血小板计数也有若干报道显示基线时低血小板计数是 LIT 的风险因素。4. 超量用药。5. 此外，低体质量、肝功能受损、高龄、血液透析也是 LIT 的重要风险因素。LIT往往导致 LZD 停药，为规避不良结果，识别相关风险因素至关重要。用药前应先进行评估进行风险筛查。
3.小结
通过参与本例患者的整个治疗过程，作为临床药师深有体会对于患者病情危重复杂时药物选择的重要性与考究性，该患者血小板偏低，同时患者感染性休克，感染重需要使用利奈唑胺覆盖未涉及的抗菌谱，但也应结合患者情况选用合适的抗生素并在不同的阶段作出相应调整。一旦出现血小板进行性下降时应暂停使用利奈唑胺排除利奈唑胺可能会造成的不良反应。通过本案例的学习，查阅书籍资料，阅读相关指南根据患者情况，为患者提供了个体化的药物调整建议。
参考文献
[1] 中国急诊感染性休克临床实践指南(2016),274-287.
[2] 钟玲,邵华等.利奈唑胺诱导血小板减少症的研究进展.中国临床药理学与治疗学,2018,23(10):1196-1200
[3] Nishijo N,Tsuji Y,Matsunaga K,et al.Mechanism underlying linezolid-induced thrombocytopenia in a chronic kidney failure mouse model［J］．.J Pharmacol Pharmacother，2017,8(1): 8-13．
[4] Tajima M,Kato Y,Matsumoto J,et al.Linezolid-induced thrombocytopenia is caused by suppression of platelet production via phosphorylation of myosin light chain [J]． Biol Pharm Bull,2016,39(11):1846-1851．
[5] Wang TL,Guo DH,Bai Y,et al.Thrombocytopenia in patients receiving prolonged linezolid may be caused by oxidative stress[J].Clin Drug Investig,2016,36(1): 67-75
[6] YOKOGAWA K,IWASHITA S,KUBOTA A,et al. Effect of meropenem on disposition kinetics of valproate and its metabolites in rabbits[J]. Pharm Ｒes,2001,18(9):1320-1326.
[7] Pascoalinho D,Vilas MJ,Coelho L,et al.Linezolid-related immune-mediated severe thrombocytopenia[J]. Int J Antimicrob Agents,2011,37(1): 88-89
论文作者:1蒋祖艳 2张颖
论文发表刊物:《世界复合医学》2020年3期
论文发表时间:2020/4/30
标签：血小板论文; 患者论文; 抑制论文; 血小板减少论文; 因素论文; 风险论文; 情况论文; 《世界复合医学》2020年3期论文;