瑞安市人民医院 浙江瑞安 325200
摘要：现如今胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）的标准治疗方法依然是最大安全程度的手术切除，并且是辅助进行放疗和化疗，但是在五年之内的生存率依然是小于百分之十。其免疫治疗如树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗、表皮生长因子受体突变体（EGFRvIII）疫苗、热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）疫苗等在临床试验过程中已经是取得了一个不错的成就，并且在临床III期的实验也直接的证明了免疫治疗和放疗化疗有协同的作用。细胞毒性电离辐射主要是一种可以引起促炎信号级联免疫活化辅助细胞死亡的治疗方法，因此是可以借助利用免疫治疗抗肿瘤。肿瘤免疫治疗的发展，使其能够成为继手术以及放化疗之后GBM治疗的另外一种有效方式。在本文中，主要是对免疫治疗联合放化疗治疗胶质母细胞瘤的研究进展做出分析研究，并且在这个基础上提出了下文中的内容。
关键词：免疫治疗；放化疗；胶质母细胞瘤；分析
引言：
GBM是成人中最常见的颅内原发恶性肿瘤，中位生存期十四点六个月，五年生存率小于百分之十。目前GBM的标准治疗方案包括最大安全范围的手术切除，术后辅以放疗及以替莫唑胺（TMZ）为基础的化疗。卡莫司汀片对局部高分化的GBM有一定的治疗作用。虽然传统的“三部曲”治疗适当的延长了生存期，但大量资料显示GBM对放化疗抵抗，远期疗效并不理想，目前人们逐渐重视并研究通过免疫治疗提高抗肿瘤疗效，临床I和II期试验，免疫治疗已经取得了重大成就，而且已经证明了与放化疗有协同抗肿瘤作用。
1.关于GBM的传统治疗困境分析
自从将TMZ作为GBM治疗的一部分以后，患者的生存期有了很大意义的提高，但TMZ耐药也随之产生，06一甲基鸟嘌吟一DNA甲基转移酶（MGMT）的激活导致错配修复基因突变和肿瘤干细胞亚群持续存在是目前研究TMZ耐药的热点。MGMT阳性的患者在化疗时更易产生耐药，研究人员发现 MGMT启动子甲基化能使MGMT基因沉默，易化和加强了TMZ的疗效，未甲基化的MGMT患者生存率及对TMZ反应性均较甲基化MGMT患者低。同时研究人员也发现MGMT甲基化也是放疗反应性的一项预后因素。目前没有一种能克服非甲基化MGMT患者TMZ耐药和放疗抵抗的有效途径。另一个关于TMZ耐药机制是内源性胶质瘤细胞亚群具有癌症干细胞特点，这类细胞负责肿瘤细胞增殖，导致标准治疗后肿瘤复发。另有推测肿瘤干细胞异常凋亡途径导致对治疗的低反应性和高复发性。
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2.关于免疫治疗在GBM中的研究进展分析
传统认为中枢神经系统因存在血脑屏障，缺少DC和淋巴系统，是免疫豁免区，但近年来许多研究发现小胶质细胞具有抗原递呈细胞（APC）的作用，活化的T淋巴细胞能透过血脑屏障发挥免疫作用，提示脑肿瘤中存在肿瘤免疫。GBM有自己独特的免疫逃避机制，包括增加GBM微环境中免疫抑制T细胞（Tregs）水平，减少免疫应答细胞CD8+T细胞水平，低表达甚至不表达大脑中协同刺激分子而表达协同抑制分子如B7-H1，形成抑制免疫应答的胶质瘤干细胞，持续破坏宿主的抗肿瘤免疫应答等。
2.1关于细胞因子治疗分析
针对于细胞因子疗法来说，是利用免疫激活以及增殖介质来广泛诱导抗肿瘤免疫的反应，现如今已经是被研究的细胞因子有IL-2，IL-7，IL-15，IL-21和IL-12等，其中主要是集中在肾细胞以及结肠癌等，特别是IL-2已经是被批准应用治疗转移性肾细胞癌。然而IL-7，IL-12在临床前胶质瘤模型研究中显示出能增加免疫反应、肿瘤排斥及局部炎症反应等效能。针对于其他的一些细胞在GBM的作用则是有待于进一步的研究。因为细胞因子疗法免疫效应没有特异性，通常会导致毒性反应，从而限制了其应用，初步的杀灭肿瘤临床结果也不尽人意，主要是因为在肿瘤微环境中存在着较多的免疫逃避机制，例如免疫检查点的相互作用，持续抑制免疫活性而影响到细胞因子疗效。
2.2被动免疫疗法一免疫检查点封锁和过继细胞疗法
被动免疫疗法是利用肿瘤抗原或免疫检查点的靶向抑制产生抗体而杀灭肿瘤。部分抗体已在临床患者中显示出抗肿瘤作用，如抗体共扼的化疗药物或放射性同位素，以及单纯性的靶向致癌因子抗体。由于肿瘤能在局部建立免疫抑制微环境而出现免疫逃逸，阻碍了肿瘤相关抗体治疗的成功应用。因此需要研究出免疫通路也就是免疫检查点的靶向抑制剂来克服免疫耐受。
抗体介导的免疫检查点封锁是一种能提高免疫效应功能的被动免疫。恶性肿瘤可能是通过过表达免疫配体来抑制免疫检查点，从而抑制免疫效应细胞根除肿瘤的作用，例如程序性凋亡因子1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA -4）。Parsa等证明PD-1配体（PD-L1）在GBM细胞中存在过表达。肿瘤组织表达的PD-L1与周围激活的淋巴细胞表而的PD-1受体结合，通过下游分子发生磷酸化，转导负性信号，抑制T细胞的增殖和细胞因子的产生，诱导T细胞凋亡。Cislo Zeng等已报道在小鼠颅内胶质瘤中应用PD-1抗体封锁联合立体定向放疗（SRS）显著的提高了生存率。一项应用抗PD-1治疗的II期实验也正在进行（NCT01952769）。CTLA -4是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，能够通过同效应T细胞上的CD28相互竞争位于APC表而的B7家族免疫分子受体，从而抑制效应T细胞的反应，增加Treg活性。
结语：GBM的免疫治疗在大量的临床前及临床研究中已初现曙光，免疫治疗联合传统的放化疗在综合治疗模式中显示出一定的潜力，免疫治疗有望成为除手术、放化疗之外GBM的又一种标准治疗方案。在未来免疫治疗的发展中还存在许多问题：一是目前免疫治疗手段多样，如何实现免疫个体化治疗，相关生物标记物的检测至关重要；二是不同通路的免疫治疗联用是否能取得更好的效果，并避免潜在肿瘤对免疫治疗的抵抗。
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论文作者:林华隆
论文发表刊物:《健康世界》2016年第17期
论文发表时间:2016/9/30
标签：免疫论文; 细胞论文; 肿瘤论文; 胶质论文; 检查点论文; 细胞因子论文; 抑制论文; 《健康世界》2016年第17期论文;