关键词：凝血因子Ⅹa抑制剂；临床应用；研究进展
血栓栓塞性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个器官，常引起心肌梗死、脑梗死和肺栓塞等严重后果。血栓栓塞是血栓从形成部位脱落，在随血液流动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死及瘀血、水肿的病理过程，抗凝治疗主要是防止血管内血栓形成及进一步发展。抗凝药凝血因子Ⅹa抑制剂作为临床上常用的防治血栓性疾病的药物，在治疗过程中存在肝肾毒性、药物蓄积、易出血或抗凝不足发生血栓栓塞等安全性问题[1]。因此，科学合理地使用口服抗凝药治疗血栓栓塞性疾病越来越重要。作者通过查阅近年来国内外发表的相关文献，对近期凝血因子Ⅹa抑制剂临床治疗研究相关进展作一综述，以期为临床规范化使用凝血因子Ⅹa抑制剂提供参考。
1.利伐沙班ROCKET AF试验[2]是一项多中心、随机、双盲临床试验，旨在比较利伐沙班(20 mg/d)与剂量调整的华法林在非瓣膜性心房颤动患者中对预防卒中和全身栓塞的效果。该研究共入选了14264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者，随机分为利伐沙班组(利伐沙班剂量20 mg/d，肌酐清除率30～49 ml/min者剂量调整为15 mg/d)与华法林组(目标INR 2.0～3.0，据此调整用药剂量)。结果表明，在入选的14264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者中，利伐沙班的效果不劣于华法林，在严重出血方面两者无显著性差异，但利伐他班颅内出血和致死性出血发生率低于华法林。在ROCKET AF试验中，与华法林相比，利伐沙班增加了胃肠道出血发生率，但二者在因胃肠道出血所致死亡率方面差异无统计学意义[3]；该研究也阐明了在口服抗凝药物治疗中需要微调用药剂量，胃肠道出血是可以避免的并发症。EINSTEIN-PE试验[4]是一项大型、随机、开放、非劣效性的临床试验，旨在比较利伐沙班单药治疗与依诺肝素联合华法林标准治疗方案治疗急性静脉血栓栓塞症的疗效。该研究共入选了4832例急性症状性肺栓塞患者，随机分为利伐沙班组和传统标准治疗组。结果显示：利伐沙班组静脉血栓栓塞患者主要疗效结果发生率非劣效于传统标准治疗组(2.1% vs 1.8%，P=0.003)。在安全性方面，利伐沙班组与传统标准治疗组出血终点事件发生率差异无统计学意义(10.3% vs 11.4%，P=0.23)，大出血发生率分别为1.1%和2.2%(P=0.003)。结果表明，利伐沙班治疗静脉血栓栓塞性疾病的效果不劣于传统标准治疗方案，并有潜在的改善效益和风险的情况。
2.阿哌沙班ARISTOTLE试验[5]是一项大型多中心、随机、双盲临床试验，旨在比较阿哌沙班与剂量调整的华法林对心房颤动患者卒中或全身栓塞的预防疗效。该研究共入选18201例至少有一项卒中危险因素的心房颤动患者，将其随机分为阿哌沙班组和华法林组，中位随访时间为1.8年。结果显示，阿哌沙班组大出血发生率为2.13%，华法林组为3.09%(P＜0.001)。阿哌沙班组出血性卒中发生率为0.24%，华法林组为0.47%( P＜0.001)。缺血性卒中或不确定型卒中的发生率在阿哌沙班组为0.97%，华法林组为1.05%(P=0.42)。结果表明，阿哌沙班在预防卒中及全身栓塞方面的疗效要优于华法林，与华法林相比具有更低的出血发生率及死亡率。一项纳入604例晚期慢性肾病患者的临床研究[6]分析评估了患者接受阿哌沙班和华法林治疗后12个月内大出血的发生率，结果显示，0～3个月、3～6个月和６～12个月时阿哌沙班治疗组和华法林治疗组出血发生率分别为8.3%和9.9%、1.4%和4%、1.5%和8.4%。在任何时间段，两组患者缺血性卒中或复发性静脉血栓栓塞发生率差异无统计学意义。然而在继续服药的患者中，华法林治疗组具有更高的出血发生率。根据该项研究的结果，阿哌沙班对于重度肾功能不全的患者而言似乎是一种可以接受的华法林的替代品。
3.依度沙班Hokusai-VTE试验[7]是一项全球性、随机、双盲、非劣效性临床研究，通过比较依度沙班与华法林对静脉血栓栓塞症的治疗效果，进而为依度沙班是否可以替代华法林治疗静脉血栓栓塞性疾病提供有力的试验依据。该项研究共入选8292例急性静脉血栓患者，将其随机分为依度沙班组(使用剂量为60 mg/d，如果患者肌酐清除率为30～50 ml/min或体重≤60 kg，剂量调整为30 mg/d)和华法林组。结果显示，共有4921例患者形成深静脉血栓，3319例患者伴有肺栓塞。依度沙班组和华法林组复发率分别为3.2%和3.5%(HR=0.89，P＜0.001)，出血发生率分别为8.5%和10.3%(HR=0.81，P=0.004)。结果表明，依度沙班治疗静脉血栓栓塞性疾病的效果并不劣于华法林。安全性方面，虽然两组间大出血发生率差异无统计学意义，但依度沙班引起广泛静脉血栓栓塞患者和重症肺栓塞患者出血的出血量明显减少，且较少引起致死性出血和颅内出血。ENGAGE AF-TIMI 48试验[8]是一项随机、双盲、双模拟临床试验，旨在比较依度沙班与华法林在心房颤动患者中的长期疗效和安全性。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆该项研究共入选了21105例中度至高危心房颤动患者，将其随机分为高剂量依度沙班组(60 mg/d)、低剂量依度沙班组(30 mg/d)与华法林组(目标INR 2.0～3.0，据此调整给药剂量)。结果表明，依度沙班治疗房颤的效果不劣于华法林，大剂量依度沙班比华法林更加有效，两者缺血性卒中的发生率相似。两种剂量的依度沙班与华法林相比，均显著降低了心血管原因所致出血的发生率与死亡率，小剂量依度沙班治疗房颤的效果优于华法林。
4.贝曲沙班APEX及其亚研究[9]是一项随机、双盲、双模拟、全球性多中心临床试验，旨在比较贝曲沙班与依诺肝素在治疗急性静脉栓塞方面的疗效。该研究[9]共入选7513例年龄≥40岁的具有急性内科疾病的住院患者，将其随机分为2组，一组患者接受皮下注射依诺肝素40 mg/d，持续(10±4)d后，接受安慰剂治疗35～42 d；另一组患者接受安慰剂治疗(10±4) d后，口服贝曲沙班(初始负荷剂量160 mg，以后80 mg/d)，持续治疗35～42 d。根据研究者事先定义的3个队列，主要疗效终点是无症状的近端深静脉血栓和症状性静脉血栓。在队列1中，贝曲沙班组与依诺肝素组主要疗效的终点发生率分别为6.9%和8.5%(RR=0.81，P=0.054)；在队列2中，终点发生率分别为5.6%和7.1%(RR=0.80，P=0.029)；在全部人群中，终点发生率分别为5.3%和7.0%(RR=0.76，P=0.006)；在全部人群中，贝曲沙班组与依诺肝素组主要出血发生率分别为0.67%和0.57%(RR=1.19，P=0.554)。除此之外，贝曲沙班组深静脉血栓栓塞发生率为4.4%，依诺肝素组发生率为6.0%(RR=0.75，P=0.003)。结果表明，贝曲沙班可以有效降低深静脉血栓的形成和肺栓塞的发病率，对急性内科患者而言是有益的；虽然贝曲沙班组患者最常见的不良反应为出血，但贝曲沙班并没有增加患者的主要出血风险发生率。
凝血因子Ⅹa抑制剂具有起效迅速、不良反应较华法林少、无需监测凝血功能、无需频繁调整用药剂量、食物与药物对其影响小等优点。但也存在具有肝肾功能不全、高龄、高血压、瓣膜病等高危因素人群中的相关出血风险仍较高，加之价格昂贵，国内缺乏对应的拮抗剂，至今缺乏监测其抗凝效果的特异性指标，致使其在我国难以大规模使用。尽管凝血因子Ⅹa抑制剂存在一些不足，但其为抗凝治疗提供了良好的发展前景，在应用过程中其优越性也逐渐显现，相信随着临床研究的不断深入、临床应用的不断扩大，新型口服抗凝血药将为广大患者带来更大的获益与更小的风险。
参考文献
1. 李海刚，范蓉，马宁，等.华法林药代动力学过程影响因素研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2017，22（11）：1292-1298.
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9. Beyer-Westendorf J，Verhamme P，Bauersachs R.Betrixaban for prevention of venous thromboembolism in acute medically ill patients[J].Eur Heart J Suppl，2018，20(Suppl E)：E16-E22.
论文作者:邓欣玲，周水艳
论文发表刊物:《医师在线》2020年7期
论文发表时间:2020/4/22
标签：栓塞论文; 发生率论文; 患者论文; 班组论文; 剂量论文; 抑制剂论文; 血栓论文; 《医师在线》2020年7期论文;