云南省第二人民医院 650021
前言
纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）是一种较少见的异质性骨髓单纯红系造血障碍综合征，特征是骨髓中红系幼稚细胞明显减少甚至缺如，而粒细胞系和巨核细胞系无明显受累。PRCA的特点包括外周血呈正常色素正常细胞性贫血，白细胞和血小板计数正常，网织红细胞显著减少或缺如，骨髓增生度正常，幼红细胞明显减少而其他细胞系正常，据此可以做出诊断。
诊断一旦确立，应立即停用所有可疑药物。药物诱发的急性自限性PRCA多在1-3周内自行恢复。对于免疫抑制治疗有多种选择，各有利弊。1.糖皮质激素：为首选药物。常用泼尼松，口服1mg/kg.d，多在一个月左右生效，如无效可停药，有效者宜缓慢减量直至停药，总疗程3-4个月或更长；2.环孢素：5-7.5mg/kg.d，分2-3次口服，有效率60%-80%，疗效见于治疗开始后2-4周，多数在3个月内达到满意效果，治疗期间需监测肾功能。环孢素与糖皮质激素联合疗效提高，复发率较单用激素者低，治疗期间需检测肾功能。环孢素与糖皮质激素联合疗效提高，复发率较单用激素者低，可用于对激素疗效欠佳或病情较重的患者；3.细胞毒药物：用于一线治疗无效者，常用药物有环磷酰胺和硫唑嘌呤。近期副作用为骨髓抑制，应注意定期检查血象，并据以调整剂量或停药。远期副作用有继发性肿瘤和不育，故年轻患者慎用；4.大剂量静脉免疫球蛋白，副作用小；5.抗淋巴细胞单克隆抗体：抗CD20单抗（利妥昔单抗）和抗CD52单抗；6.其他：上述免疫抑制治疗无效时，可试用血浆置换或免疫吸附，可能有效。由药物诱发的急性PRCA为自限性疾病，多在短期内恢复。约5%-10%的PRCA患者可自发缓解。经上述免疫抑制治疗，约70%的患者可获缓解。有可能复发，但再治疗仍有效[1]。
1.病例资料
性别：女，年龄：62岁，体重：53kg
现病史：16年前确诊为2型糖尿病，5年前出现血肌酐逐渐升高，最高可达880umol/l，行肾脏病一体化治疗，6月前行腹膜透析置管术并给与补充重组人促红素及造血原料纠正贫血治疗。出院后患者自行更换重组人促红素注射液厂家。将益比奥改为济脉欣，并规律行腹膜透析至今。监测血红蛋白浓度由116g/L逐渐降至51g/L，输AB+悬浮红细胞1U输注支持。
入院诊断：1、冠状动脉粥样硬化性心脏病 左房、左室扩大 心功能IV级；
2、2型糖尿病；
3、糖尿病肾病V期 慢性肾脏病5期 肾性骨病 肾性贫血；
4、持续不卧床腹膜透析
2.主要治疗经过和临床药学监护
2.1 病情评估
患者老年女性，重度贫血，血红蛋白浓度下降原因可有：1.失血过多；2.红细胞生成受阻；3.红细胞破坏过多。
2.2 相关检查及诊断
骨髓细胞学检查：
骨髓片：1.骨髓增生活跃—明显活跃，M/E=10.2/1；2.粒系占76.5%，各阶段粒细胞形态大致正常，分叶粒细胞比例高；3.红系受抑，占7.5%，成熟红细胞大小不等；4.淋巴细胞10.5%，单核细胞4.5%；5.全片膜中可见巨核细胞1个。
贫血五项：
总铁结合力38.3umol/l、铁蛋白697.7ng/ml、叶酸>45.31nmol/l、维生素B12 842pmol/l、血清铁13.7umol/l
OB试验和Coomb's试验等均为阴性，排除了失血和红细胞破坏的可能，结合患者的骨髓细胞学检查，考虑患者纯红细胞再生障碍性贫血诊断明确。
2.3 用药建议及药学监护
2.3.1 用药建议
停用EPO，间断输红细胞。
2.3.2 药学监护
密切监测患者血红蛋白。患者血红蛋白掉到55g/l时给予输注悬浮红细胞2U，血红蛋白上涨到65g/l，后又输注悬浮红细胞2U，血红蛋白又上涨到78g/l。注意患者有无输血的不良反应，比如过敏等。
2.3.3分析
rHuEPO分子由165个氨基酸残基的多肽和多糖组成。不同类型的rHuEPO的氨基酸多肽相同，由二硫键连接形成4个稳定的α螺旋结构，这种空间构象对维持rHuEPO的生物活性是必需的；多糖部分对维持rHuEPO的生物活性也是必需的。外源性和内源性的区别在于多糖部分的唾液酸不同，前者较后者有较多的唾液酸。重组外源性EPO在组成上与内源性EPO有高度的一致性，但外源性EPO属于生物合成剂，对机体有一定的抗原性，可刺激机体的免疫反应，产生相应的抗体[2]。抗EPO抗体有直接针对EPO蛋白分子构象的抗原决定簇，当EPO分组经蛋白变性处理后，与抗EPO抗体的结合能力丧失。在某些特定情况下，先前隐藏的抗原决定簇就会暴露或产生具有免疫原性的结构，使EPO抗体不但与外源性EPO发生反应，而且对内源性EPO也具有交叉反应，导致比外源性EPO治疗前更严重的贫血。
作为一种生物性药品，rHuEPO可能具有免疫原性，使用后产生抗EPO抗体的原因复杂。多种因素可增加EPO或其他红细胞生成刺激因子的免疫原性，在药物方面，包括蛋白质的序列变化、蛋白质糖基化的程度和性质、差黁制造程序、产品处理和储存过程以及产品本身的成分和性质等[3]。其中包括如下因素：1、给药途径。皮下注射rHuEPO免疫原性强于静脉给予；2、药品储存和处理。rHuEPO易受保存及运输过程中温度过高的影响，其结构中冷链变性可能是诱发抗体产生的关键；3、蛋白稳定剂。聚山梨酯80可使rHuEPO的微粒结构发生变化，从而增加了rHuEPO的免疫原性，通过抗体介导而发生PRCA；4、注射器活塞的橡胶有机物或作为润滑剂的硅胶等都可能作为免疫辅助剂引起免疫反应。患者体内出现抗EPO抗体不一定会发生PRCA，但是当更换不同厂家产品，免疫原性的不同可能会导致免疫反应，引起纯红细胞再生障碍性贫血[4]。
促红细胞生成素引起的纯红细胞再生障碍性贫血，在临床上以进展迅速的严重贫血、促红细胞生成素治疗失效为突出特征，同时血清中可以检测到高滴度、高亲和力的中和性抗促红细胞生成素抗体。骨髓检查表现为红细胞系列选择性再生障碍。该患者临床表现和骨髓检查都符合促红细胞生成素引起的纯红细胞再生障碍性贫血的诊断[5]。治疗上就停止所有种类的EPO治疗，并间断进行输血。
3.讨论
作为临床药师，应给需要长期注射EPO的患者进行用药教育，告知其不能随意更换不同厂家的产品，因为这可能诱发促红细胞生成素引起的纯红细胞再生障碍性贫血。告知其若在用药过程中出现血色素持续下降应及时到医院就诊，不能私自加大药物剂量。
参考文献：
[1]王吉耀，内科学[M]，752-755，人民卫生出版社.
[2]焦自钊，李万胜.重组人促红细胞生成素所致纯红再障性贫血的发病原因浅析[J].医学检验与临床，2008，2.
论文作者:辛丽
论文发表刊物:《健康世界》2017年第10期
论文发表时间:2017/7/31
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