（1江苏省常州武进中医院内分泌科 江苏 常州 213100）
（2南京中医药大学附属中西医结合医院 江苏省中医药研究院内分泌科 江苏 南京 210028）
【中图分类号】R581.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）25-0092-02
Graves病患者中约13～69%伴不同程度的眼部表现，其中，需要积极干预的活动性中重度突眼约占Graves病患者的4.9～6.1%[1]。近年，随着欧洲Graves眼病（Graves' ophthalmopathy，GO）诊治共识的公布，Graves眼病的诊治愈加规范有效[2]。然而，临床中，仍不乏难治性及复杂性病例。本文报道了2例因Graves眼病就诊，过程中发现甲状腺乳头状癌（Papillary thyroid cancer，PTC）的病例诊治经过，并结合国内外文献，探讨了Graves眼病合并甲状腺恶性肿瘤的流行病学情况，诊治方案及时机选择，以及后期随访干预，为临床医生提高对此类患者的及早识别和规范处理提供经验总结。
病例1：男性，46岁，因“右眼突出1年，伴左眼突出1月”于2015年4月20日入院。患者1年前无明显诱因出现右眼突出，伴畏光、流泪，无眼球胀痛，查甲状腺功能正常，甲状腺自身相关抗体阴性，于当地医院诊断为Graves眼病（GO），行“曲安奈德”球后注射治疗，疗效不佳。2014年6月行“甲强龙400mg qd×3天”冲击治疗，自觉症状较前好转，未继续治疗。半年前右眼突出加重，并出现右眼泪阜红肿突出，当地医院查眼部CT提示右眼上直肌、下直肌、外直肌增粗，予“甲强龙隔日冲击3次（250mg、500mg、500mg）联合生长抑素静脉泵入”治疗，患者自觉右眼突出及右眼泪阜红肿突出好转。近1月来，患者劳累后出现左眼突出，右眼较前加重，伴畏光、流泪明显，视物模糊，视力进行性下降，视物重影。2015年4月8日患者双眼症状再次加重，遂就诊于我院。既往“房颤”病史20年，无烟酒等不良嗜好。体格检查：神清，双侧眼球突出，右眼明显，双眼睑水肿、红斑，球结膜充血、水肿，双眼球活动可，双眼闭合不全，Stellwag征（-），Mobius征（-），Joffroy征（+），Von Graefe征（+）。甲状腺未触及肿大，局部无血管杂音，心率103次/分，律齐，双下肢无水肿。入院后，查甲状腺功能示促甲状腺素（TSH）0.009 μIU/ml，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）8.09pmol/L，游离甲状腺激素（FT4）22.11pmol/L，TSH受体抗体（TRAb）25.98mIU/ml，血尿粪常规、肝肾功能、凝血功能、甲状旁腺激素、降钙素均正常，癌胚抗原阴性。彩超示：甲状腺右叶等回声结节，大小1.0cm×0.9cm，形态欠规则，边界清，内见1～2个沙粒样强回声，建议穿刺定性；甲状腺左叶等回声结节，大小0.6cm×0.5cm，形态规则，边界清，有薄声晕，内部回声较均匀，提示良性结节；两侧颈部淋巴结呈反应性改变（图1A）。右叶结节甲状腺细针穿刺细胞学检查（FNAC）提示甲状腺乳头状癌（图1B），BRAF基因突变检测提示V600E存在突变。髋关节正侧位片未见明确骨性异常。于2015年5月7日于全麻下行甲状腺癌根治术，术后病理见“左叶甲状腺乳头状微小癌，左中央区淋巴结示纤维结缔组织；右甲状腺乳头状癌，右中央区淋巴结（1/2）”。术后1月查甲状腺功能：TSH 53.33μIU/ml，FT3 2.72 pmol/l，FT4 5.0 pmol/L，TRAb 35.21mIU/ml，过氧化物酶抗体（TPOAb）47.1u/ml。于2015年6月8号在江苏省人民医院核医学科口服100mCi 131I清甲治疗。清甲后以左旋甲状腺素（LT4）162.5ug替代抑制治疗，5天后行“甲强龙脉冲联合环磷酰胺”治疗，疗程12周。2015年9月17日复查甲功五项，眼部症状缓解明显（图2A、B）。
病例2：男性，53岁，因“双眼突出伴肿胀、畏光、复视1年”于2015年4月10日入院。患者1年前无明显诱因出现双眼轻度突出，伴肿胀，畏光，迎风流泪，间歇性视物模糊及视物重影，无疼痛，无心慌怕热多汗，在当地查甲状腺功能诊断为甲状腺功能亢进，予“甲硫咪唑10mg tid”治疗。2014年6月于外院住院，考虑“Graves眼病”，予“甲泼尼龙120mg×7d”冲击治疗，出院后以“强的松、吗替麦考酚酯”口服。患者眼部症状仍未见明显缓解，故于2015年4月10日入住我科。既往“高血压”病史6年，服用“代文80mg qd、拜新同30mg qd”，血压控制可，无烟酒等不良嗜好。体格检查：神清，双侧眼球突出，眼睑充血，无明显水肿，球结膜充血，轻度水肿，Stellwag征（-）,Mobius征（+），Joffroy征（+），Von Graefe征（-）。甲状腺未触及肿大，心率68次/分，律齐，未及病理性杂音，双手细颤（-），双下肢无水肿。入院后查甲状腺彩超示甲状腺左叶低回声结节，可疑变性，建议超声造影或穿刺进一步检查确诊（图1C）。甲状腺超声造影：左叶结节造影呈弱增强，较符合恶性结节改变，建议穿刺定性。眼眶MRI：双眼眼内肌肌腹略增粗，右侧下、内、上、外直肌厚度分别为11、9、4、4mm，左侧为10、5、3、5mm，双侧眶脂体略有增高，符合Graves眼病表现（图3A、B、C）。左叶结节FNAC示：血液及胶质成份伴少许滤泡上皮细胞（图1D），BRAF基因突变检测V600E存在突变。于2015年5月6日行“双侧甲状腺近全切除术”，术后病理见“左侧甲状腺：微小乳头状癌（直径约0.2cm）；右侧甲状腺：结节性甲状腺肿”。术后查甲状腺功能：TSH 53.09μIU/ml，FT3 3.84pmol/L，FT4 10.36pmol/L，TPOAb 49.7u/ml，TGAb 27.5u/ml，TRAb 5.37IU/ml，于2015年6月18日行“甲强龙脉冲联合环磷酰胺及生长抑素类似物”治疗。2015年9月28日复查甲状腺功能有明显好转，双眼肿胀、畏光流泪等症状较前缓解，仍有复视（图2C、D）。半年后患者症状显著改善，但仍有轻度复视，复查眼眶CT见图3D。
讨论
临床上，Graves甲亢合并甲状腺癌并非少见。文献报道，约17%的Graves病患者合并有甲状腺乳头状癌[3]。目前，虽然DTC合并Graves病的原因尚不清楚，但TRAb已被认为是促进DTC发展的重要因素。本文两例Graves病患者TRAb水平均显著升高。理论上，Graves病伴眼病与甲状腺癌并存的情况在临床上并不多见[4]。作者检索到7篇GO合并PTC的病例报道，仅有一例报道患者与本文类似，39岁男性，Graves病伴眼病与PTC并存，但治疗策略与本文略有不同。该例患者术后予优甲乐抑制治疗，随访中突眼加重予糖皮质激素冲击（甲强龙2g每周×4周），治疗后眼部软组织炎症及复视明显缓解；随后行131I清甲治疗和眼眶照射，该例患者131I治疗并未导致眼部症状加重，作者认为与甲状腺切除、免疫活性T细胞消失，以及前期使用糖皮质激素有关[5]。本文2例患者均因甲亢突眼就诊而检查出甲状腺乳头状癌，GO和PTC同期存在。有意思的是，Graves病和甲状腺癌在女性人群中的发病率均高于男性，而本文2例Graves眼病同期合并甲状腺乳头状癌的患者均为中年男性，这可能与男性人群吸烟比例高相关，具体流行病学数据还需进一步大样本研究证实。
手术和抗甲状腺药物均可显著降低TRAb水平，而放射性碘治疗则相反[6]。因此，对于Graves病并存中重度突眼和甲状腺癌的患者而言，甲状腺全切术是较为合适的选择，既可清除肿瘤灶，又可治疗甲亢；术后及时启动突眼治疗，但若需要清甲，TSH短暂性升高会加重突眼症状。一般而言，我们建议首先进行清甲治疗，密切随访眼部症状，予局部对症处理，清甲后5～7天即行激素冲击治疗。病例1患者在甲状腺癌术后、131I清甲治疗前，眼部肿胀、流泪、视物模糊等症状一度加重。清甲治疗后，及时予LT4抑制治疗，随后即进行糖皮质激素脉冲治疗，眼部症状逐渐缓解。病例2在术后1月即采用糖皮质激素联合环磷酰胺和生长抑素类似物的三联治疗，突眼及复视亦显著缓解。
本文报道了2例GO合并PTC患者的诊治。因Graves病合并结节时其恶性风险亦增加，故GO存在甲状腺结节时应注意评估结节的良恶性。一旦高度怀疑或明确其恶性性质时，首选手术治疗，其目的在于既降低了肿瘤进展和复发风险，同时可以降低TRAb的水平，从而有利于改善GO。临床医师应注意在术前、术后尽快评估GO的活动度和严重程度，决定是否采取大剂量糖皮质激素静脉脉冲治疗。对于已行激素治疗但效果不佳时，更应认真评估病情、制定合理的治疗方案，避免术后病情延误或加重。总之，GO与甲状腺癌合并存在时，病情相对复杂，临床医师应合理、规范、及时地进行评估和治疗。
【参考文献】
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[5] Burch HB，Cooper DS.Management of Graves disease: a review [J].JAMA，2015，314(23): 2544-2554.
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图3 病例2患者治疗前后眼部影像学结果。A、B、C，
术前眼眶MR平扫T1加权像；
D，术后甲强龙联合生长抑素、环磷酰胺治疗6个月后眼眶CT平扫。
论文作者:郭玲（通信作者）1,陈国芳2,徐书杭2,丁静贤1,谢
论文发表刊物:《医药前沿》2017年9月第25期
论文发表时间:2017/9/7
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