【摘 要】目的 虽然伊马替尼能诱导部分慢性粒细胞白血病急变期、加速期患者达到缓解，但是此类患者会因为BCR-ABL激酶区突变、克隆演变、BCR-ABL 过表达、SRC 家族激酶激活等原因迅速出现耐药，病情进展。治疗的效果很有限。对第二代TKI 国产达沙替尼对慢性粒细胞白血病加速期和急变期患者的疗效进行评估。方法 以一年时间为随访期，观察11 例国产达沙替尼治疗的患者，分别从血液学指标、骨髓细胞形态学和分子遗传学方面指标进行比较 结果 达沙替尼治疗组，一年存活率81.82%，血液学指标改善54.5%，骨髓完全缓解或部分缓解45.5%，BCR-ABL 基因突变转阴9.09%。结论 慢性粒细胞白血病加速期和急变期作为慢粒的终末期，生存期一般不超过半年。国产达沙替尼能显著提高病人的生存时间，它的疗效与国外同类产品相当。
【关键词】达沙替尼 慢性粒细胞白血病 加速期 急变期
Clinical observation of Domestic dasatinib treatment of chronic myeloid leukemia accelerated and blastic phase patientsAbstract：purpose Treatment options are limited for patients with accelerated phase and blastic phase chronic myeloid leukemia(CML-AP).Imatinib can induce transient remission.the patients will be relapse for the BCR-ABL mutations、clone evolution、BCR-ABLover expression、activity of SFK。Clinical observation will be held for the treatment domestic dasatinib to the patients..method for oneyear. 11 patients have been observed.the blood indexes、bone marrow morphology、genetics have been compared.Results one year survivalrate 81.82%，the rate of bone marrow complete or partial remission 45.5%.BCR-ABL mutations negative rate 9.09%.conclusion：theaccelerated phase and blastic phase chronic myeloid leukemia is the final stage.the survival period is no more than half a year.domesticdasatinib induced significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib resistance or intolerance，was well tolerated，and the efficiency are same as the foreign products.Keyword：dasatinib accelerated phase blastic phase chronic myeloid leukemia
【中图分类号】R733.7【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2015）-09-074-02
伊马替尼从根本上改变了慢性粒细胞白血病的治疗，是靶向治疗的里程碑。但是对于慢性粒细胞白血病加速和急变期疗效差，美国FDA 推荐方案有加大剂量伊马替尼治疗慢粒加速期和急变期，仅有不到15%病人能取得血液学改善，BCR-ABL基因突变转阴更低，其原因在于伊马替尼的对加速期急变期的原发耐药。慢粒BCR-ABL 基因突变因为长期氧化应激与活性氧的作用，造成DNA 损伤使基因组不稳定，出现基因倍增，易位，染色体断裂。基因检测显示BCR-ABL 激酶区突变、克隆演变、BCR-ABL 过表达、SRC 家族激酶激活等，其中BCR-ABL 激酶区突变最为常见，导致伊马替尼不能与之结合或结合力下降，表现原发的耐药。
达沙替尼作为多靶点治疗药物，能针对BCR-ABL 和src家族激酶进行治疗，，克服伊马替尼的耐药机制，且口服耐受性好。国产达沙替尼价格仅为同类进口药物的八分之一左右，我们用于治疗慢粒加速期和急变期的病人，以了解国产达沙替尼的疗效。
1 资料和方法
1.1 一般资料
按照WHO 慢粒的分期标准选取慢粒加速期病人3 人，慢粒急变期病人8 人，其中男性9 人，女性2 人。中位年龄 54岁（47-65 岁），在慢性期应用过羟基脲、干扰素或者伊马替尼治疗，未用过达沙替尼治疗。
在治疗前给予了骨髓细胞形态学、BCR-ABL 基因检测、BCR-ABL 激酶区突变检测，骨髓细胞形态学、BCR-ABL 基因均符合慢粒加速期和急变期的诊断，BCR-ABL1 激酶区检测T315I 突变1 例，E255K/V 突变2 例、Y253H 突变1 例，F317L/V/I/C 突变1 例。其余患者BCR-ABL1 激酶区检测均为阴性。检测方法采用PCR 法，检测激酶区常见的22 个位点。
1.2 治疗方法
达沙替尼（国产正大天晴药业公司）70mg 口服，每天两次。在治疗过程中，根据血液和非血液毒性调整达沙替尼剂量。减低剂量分为 50 mg 口服，每天两次和50 mg 口服，每天一次两个等级。
NCI 毒性分级出现2-3 级反应，达沙替尼减低剂量，出现3 级毒性反应，如肾脏、心脏QT 间期延长大于530ms、中枢神经系统相关反应，或者4 级毒性反应则停止用药。
在治疗后出现4 级毒性反应（ANC<0.5×109/L），行骨髓检查，如骨髓增生明显低下，中断达沙替尼用药，直到ANC>1.0×109/L，再重新开始用药。如用药过程反复出现粒细胞缺乏，则减低达沙替尼的用量。原则上要求停达沙替尼时间不超过21 天。根据白细胞计数情况，调整应用粒细胞集落刺激因子剂量。出现非感染性发热，考虑与达沙替尼有关，联合应用DXM 5mg/天，病情稳定后逐渐减量。
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1.3 疗效评估
每5-7 天检查一次血常规，血液学改善要求最少能持续4周以上的时间。病情进展定义为最大量达沙替尼治疗4 周以上，骨髓或者外周血原始细胞比例没有减少。治疗前三个月每月进行一次骨髓检查，以后每3 月进行一次骨穿检查，骨穿时检测BCR-ABL 转录水平和BCR-ABL/ABL 比例，和PCR 方法检测BCR-ABL1 激酶区。
1.4 病人安全性评估
根据美国NCI 标准对血液和非血液不良事件（AEs）进行评估，前两个月每2 周进行一次，以后每月进行评估一次。
2 结果
2.1 病人和治疗情况
选取我院2014 年2-4 月期间诊断慢粒加速或急变期病人12 人，追踪一年时间，其中1 人因经济原因疗程开始2 周后退出。其余病人均完成临床观察，无病人因药物不良反应退出临床观察项目。
2.2 疗效
在治疗过程中，1 例病人因合并T315I 突变，骨髓及外周血原始细胞比例进行性增高，病情进展，出现败血症死亡。1例病人因血小板减少，出现颅内出血死亡。3 例病人在治疗前8-10 月出现血液学改善后，出现复发病情进展，需要输血维持治疗。6 例患者血液学方面明显改善，不需要输血维持治疗。其中5 例患者复查骨穿处于完全缓解或者部分缓解。1 例病人BCR-ABL 和BCR-ABL/ABL 均为阴性。
2.3 不良反应
非血液学不良反应最常见的是发热、胸腔积液和肝功能损伤。非感染性发热的发生率为36.3%，给予DXM5mg/天治疗后，发热能缓解。胸腔积液发生率为27.2%，胸腔积液量一般为少量，不影响呼吸，均未作特殊处理。肝功能异常发生率36.3%，其中发生严重3 级肝功能损伤1 例，病人出现重度黄疸，经过输血浆、护肝及皮质激素冲击治疗后好转，肝功能恢复正常。停药后减低剂量加用护肝药物继续治疗。
血液学不良反应发生率81.8%。其中白细胞减少发生率72.7%，均发生时间在达沙替尼治疗的前三个月。其中3 级白细胞减少毒性发生率9.09%，4 级毒性反应为63.6%。经过停药、应用粒细胞刺激因子或者达沙替尼减低到50mg/天后，均能继续治疗，
3 讨论
达沙替尼作为第二代TKI 制剂，是目前国内治疗慢粒急变和加速期治疗最有效的药物。，慢粒急淋变的机制可能与SFK 活性有关，达沙替尼具有BCR/ABL 和SFK 家族激酶双重抑制剂，对急淋变的病人产生作用，而且，它对BCR/ABL 激酶区的突变也产生作用，包括对伊马替尼产生耐药抵抗的突变。Y253H、F359C/V/I、G250E、E255K 突变等对达沙替尼均敏感。
国外报道应用达沙替尼治疗慢粒加速和急变期病人的血液学指标改善率53%，部分或者完全缓解率40%，BCR/ABL转阴率10%。与国产达沙替尼疗效相当。而且在应用过程中，药物相关的不良反应均能耐受。但是发热的发生率较国外报道高（20%），而且出现了较为严重的肝脏损伤。所以在用药过程中，需要严密观察肝功能指标。除此之外，粒细胞缺乏后感染的治疗也是临床上需要注意的一个重要环节。
综上所述，国产达沙替尼是治疗慢粒加速和急变期病人的有效的方法，开辟了除异基因干细胞移植之外，另一个治疗的新途径。
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论文作者:孙华
论文发表刊物:《系统医学》2015年第1卷第9期
论文发表时间:2016/2/19
标签：急变论文; 激酶论文; 粒细胞论文; 突变论文; 血液学论文; 病人论文; 骨髓论文; 《系统医学》2015年第1卷第9期论文;