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摘要：瘢痕疙瘩是以纤维化改变为主要病理改变的皮肤良性肿瘤，发病机制复杂，尚未完全阐明，长期研究发现多种细胞因子在瘢痕疙瘩的形成中发挥重要作用，本文就细胞因子在瘢痕疙瘩发病中发挥的作用及相关机制进行综述，为瘢痕疙瘩的预防与治疗提供理论依据。
关键词：瘢痕疙瘩；细胞因子；发病机制
瘢痕疙瘩是因细胞外基质过度沉积，尤其是胶原过度沉积形成纤维化性皮肤良性肿瘤，具有部分肿瘤特性，可向周围正常组织呈蟹足状浸润、增生，给患者带来外观损害，发生于四肢关节部位者尚可造成功能障碍，给患者外观及生活质量带来极大影响。瘢痕疙瘩发病机制复杂，且具有一定的遗传倾向，多种细胞因子表达的改变与瘢痕疙瘩的发生密切相关。细胞因子是体细胞分泌的具有多种生物学活性的小分子蛋白质，可通过与成纤维细胞表面特异性受体结合调控细胞的增殖、分化及细胞外基质的合成。
一、转化生长因子-β（TGF-β）
TGF-β是目前已知的与瘢痕过度增生关系最密切的细胞因子，主要有 1、2、3三型及其受体Ⅰ、Ⅱ，瘢痕疙瘩中 TGF-β1、2含量显著增高，而 TGF-β3的含量明显低于增生性瘢痕和正常皮肤，有研究表明TGF-β1、2是导致纤维化发生中胶原沉积的主要原因[1]，其中TGF-β1通过对PI-3K/ Akt和Smad信号通路的影响促进胶原沉积[2]，说明TGF-β1、2可以诱导瘢痕疙瘩的形成，而 TGF-β3可能具有抑制瘢痕疙瘩形成的作用[3]。在瘢痕疙瘩中β-catenin 水平明显增高，且 TGF-β可以上调Wnt/β-catenin信号转导通路，从而诱导胶原的过度沉积[4]。TGF-βⅠ型受体在瘢痕疙瘩中的表达显著高于增生性瘢痕和正常皮肤，而 TGF-βⅡ型受体却与Ⅰ型受体完全相反，且 TGF-βⅠ型与Ⅱ型受体的比值明显高于增生性瘢痕和正常皮肤，其比值的增高促进胶原的合成，而Bayat 等通过收集外周血对 TGF-β受体进行单核苷酸多态性分析，认为 TGF-β受体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的单核苷酸多态性的等位基因频率分布和基因型的处理组和对照组无显著性差异，充分证明这些 TGF-β受体的多态性与瘢痕疙瘩的形成无关。
二．白介素（IL）
IL是一类在炎症反应中发挥重要作用的细胞因子。其中IL-1、4、6、8、18等在瘢痕疙瘩的发病中发挥作用。IL-6在瘢痕疙瘩成纤维细胞内表达增加，使用IL-6抗体或阻断IL-6受体可抑制胶原的合成[5]；IL-4、13、18也可刺激成纤维细胞合成胶原纤维，瘢痕疙瘩中IL-18表达显著升高，而IL-18结合蛋白保持不变，导致胶原蛋白及细胞外基质合成增加，并能刺激IL-6、IL-8等促纤维化因子的分泌[6]；而IL-24可抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖并诱导其凋亡[7]。IL-1α也可能具有抑制瘢痕疙瘩形成作用。
三、血管内皮生长因子（VEGF）
该因子是一种由各种正常细胞或肿瘤细胞合成和分泌的糖蛋白，VEGF 与受体结合，具有促进血管内皮细胞的增生和提高微血管对大分子物质通透性的作用。研究表明，VEGF 在正常皮肤表达缺失，手术及正常瘢痕中微量表达，而在瘢痕疙瘩和肉芽组织中表达明显增高[8]，可能是 瘢痕疙瘩呈现出肿瘤样侵袭性生长的病理学基础。另有研究表明，瘢痕疙瘩成纤维细胞中无论在 mRNA 水平还是蛋白水平，VEGF 含量都有所提高，并且能刺激纤溶酶原活化因子抑制剂-1（PAI-1）的表达增高，而在正常皮肤成纤维细胞中无明显改变，对 uPA（尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂）无论在正常皮肤还是瘢痕疙瘩中均无刺激作用，并且证明细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导通路也参与了VEGF 诱导的 PAI-1 的表达。
四、肝源性生长因子（HDGF）
HDGF在一些不同的癌细胞中被证明是一种新的促有丝分裂生长因子，通过运用免疫组化和蛋白印迹的方法分析在瘢痕疙瘩和正常皮肤组织中 HDGF 的表达，在低倍视野下就能很明显地看出所有瘢痕疙瘩样本中 HDGF 在真皮层中的表达强于正常皮肤，而给予外源性血清的刺激对瘢痕疙瘩和正常皮肤组织成纤维细胞的 HDGF 没有任何影响，HDGF可能通过激活细胞外信号调节激酶（ERK）途径和上调血管内皮生长因子（VEGF）的分泌从而对瘢痕疙瘩的发生发挥促进作用[9]。
五．血小板衍生生长因子（PDGF）
PDGF可促进成纤维细胞分裂，增加细胞外基质合成，研究发现瘢痕疙瘩成纤维细胞表面PDGF受体水平较正常人高约4-5倍[10]。且有研究表明PDGF有利于成纤维细胞的形成和上调细胞表面TGF-βⅠ型与Ⅱ型受体的表达[11]。
六．表皮生长因子（ECG）
ECG是一种强效促细胞分裂因子，能够促进多种细胞的分裂与增殖，并能够促进TGF- β对胶原形成的诱导作用，显著增加瘢痕疙瘩中Ⅰ型胶原的合成。
七．结缔组织生长因子（CTGF）
结缔组织生长因子是一种重要的促纤维化因子，主要由成纤维细胞等间质细胞分泌，具有促进细胞增殖、介导细胞粘附、促进细胞存活、促进肉芽组织形成和纤维化、促进新生血管形成等多种功能。且有研究表明在体外条件下CTGF可直接诱导结缔组织细胞的增殖和细胞外基质生成[12]。
八．内皮素
内皮素不仅存在于血管内皮，而且也广泛存在于各种组织和细胞中。它是一种由内皮素前体原水解以后形成的具有生物学活性的多肽，具有显著的促进瘢痕形成的效应。它具有促进成纤维细胞分化、增生的作用，在促进纤维化过程的同时还可以与其他因子共同产生促进瘢痕形成的作用；内皮素还可以促进成纤维细胞向着分泌胶原，同时生成新的纤维细胞方向转化，致使组织纤维化。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆阎国富等通过原位杂交对内皮素 -1 进行分析，结果发现瘢痕疙瘩组织中内皮素 -1 的 mRNA 含量明显高于萎缩性瘢痕和正常皮肤。证明内皮素对瘢痕疙瘩形成有一定的促进作用。
九．透明质酸刺激因子
胎儿伤口愈合过程中持续存在的高浓度透明质酸是胎儿无瘢痕愈合的一个重要因素。Meyer等经过体外实验研究发现，瘢痕疙瘩真皮层内透明质酸含量明显少于正常皮肤及普通瘢痕的成纤维细胞。而表皮层中透明质酸含量增加，尤其是以颗粒层和棘状层分布为主，可能是与瘢痕疙瘩基质和表皮之间的信号转导异常为基础。透明质酸有生成和修复细胞外基质的功能，这种功能可以预防病理性瘢痕的形成。
十．成纤维细胞生长因子（FGF）
FGF 分为酸性成纤维细胞生长因子（aFGF），等电点为 5.6；碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），等电点为 9.6 两种。不但能促进成纤维细胞的有丝分裂、中胚层细胞的生长，而且还可以刺激血管的形成，在创伤愈合过程中发挥重要作用。两种细胞因子可下调Ⅰ型前胶原基因的表达，对胶原蛋白的合成发挥抑制作用。aFGF抑制纤维化作用较弱，而bFGF具有较强的抑制纤维化作用[13]
此外干细胞因子（SCF）及其受体 c-KIT 被证明是外伤愈合过程中的重要调节剂，且免疫组化及蛋白印迹方法证实在该通路在瘢痕疙的中的高表达；肝源性生长因子（HDGF）在瘢痕疙瘩真皮层的表达明显高于正常皮肤；瘢痕疙瘩成纤维细胞证实对TNF-α抑制胶原蛋白合成的作用不敏感，且细胞TNFR表达明显降低，导致TNF诱导凋亡作用受阻；胰岛素样生长因子（IGFs）及IGF-1受体在瘢痕疙瘩中表达增高，具有强烈的刺激胶原沉积作用[14]；干扰素（IFN）为瘢痕疙瘩形成的负性调控因子，对成纤维细胞的增殖及胶原的合成均有抑制作用；PEG2也可以抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖，促进金属基质蛋白酶（MMP）表达和抑制胶原合成，瘢痕疙瘩成纤维细胞产生PEG2能力较正常成纤维细胞降低[15]。
瘢痕疙瘩的形成和发展与多种细胞因子的表达变化密切相关，细胞因子间相互影响，共同参与瘢痕疙瘩的形成，随着对细胞因子研究的深入，将更加明确瘢痕疙瘩的发病机制，为实现瘢痕疙瘩的预防和治疗带来更广阔的前景。
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论文作者:王梦蛟,金哲虎（通讯作者）
论文发表刊物:《健康世界》2016年第5期
论文发表时间:2016/6/16
标签：瘢痕论文; 疙瘩论文; 细胞论文; 纤维论文; 受体论文; 细胞因子论文; 胶原论文; 《健康世界》2016年第5期论文;