（广西医科大学附属肿瘤医院化疗科 广西 南宁 530021）
【摘要】 抗血管生成药物恩度持续静脉泵注联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤已有较多研究，其意义通过恩度优化剂量、时间、用药方式后，可保持药物在体内稳定的血药浓度，持续抑制肿瘤血管生成，同时并不增加药物的毒性，输注泵携带方便，缩短住院时间及提高患者依从性，有望进一步提高恩度的疗效。本文就国内外在该领域的研究作一综述。
【关键词】 恩度;持续静脉泵注;化疗;晚期恶性肿瘤
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）05-0008-02
The research progress of late malignant tumors Zang Aiping, Zhou Shaozhang.
Medical University Affiliated Tumor Hospital of Guangxi, Guangxi, Nanning 530021, China
【Abstract】Using anti-angiogenesis drugs Endostar, to do continuous intravenous injection pump chemotherapy, treatment of a variety of late malignant tumor, there have been more research, through the optimal dose and time, and after the treatment for, can maintain stability of the drug in the body of blood drug concentration, continue to inhibit tumor angiogenesis, also did not increase the incidence of drug toxicity, infusion pump is easy to carry, can shorten the length of hospital stay, and improve patient compliance, is expected to further improve the curative effect of Endostar. This paper summarizes the research in this field at home and abroad.
【Key words】Endostar; Continuous intravenous injection pump; Chemotherapy; Late malignant tumor
近年来，抗血管形成联合化疗成为治疗肿瘤的热点领域。重组人血管内皮抑制素注射液(Endostar，YH一16，恩度)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑制素，同时，恩度已被2006年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)推荐为一线治疗药物。随着临床研究的开展，恩度亦应用到除肺癌外其他恶性肿瘤，并取得较好的疗效。但恩度用药时间长，需要14天，给临床带来很大的困扰。可通过优化给药方法及时间以期提高疗效，不增加毒副反应，缩短住院时间。
1.恩度抗肿瘤血管治疗给药时序和时间的优化
2005年Jain 等提出了血管正常化理论[1]：肿瘤中脉管系统以及血管内皮细胞和血管壁表现出的结构和功能的异常，肿瘤血管无序，分支过多。血管内皮细胞形态异常，血管渗漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组织间流体静力压升高，导致酸性物质堆积，乏氧形成；损害血流灌注，阻碍药物输送和扩散。抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用，诱导肿瘤血管系统恢复到接近正常血管系统的状态，为治疗药物提供最佳环境，支持抗癌药物到达癌细胞，实现有效地治疗癌症[2]。
Ning等建立了血管正常化窗口期化疗的肺癌裸鼠模型，显示恩度在治疗后3～6 天达到血管正常化，恩度在给药后的第4～6 天时联合紫杉醇化疗疗效最好。Huang等关于Lewis肺癌的研究显示，恩度很可能通过血管内皮生长因子-A和血小板反应蛋白-1之间的平衡调制正常化肿瘤血管和微环境。在血管正常化的窗口期，紫杉醇抑制肿瘤生长作用最大。Li等[5]报道恩度可以调控抗血管生成因子，暂时使肿瘤血管正常化。CECs(循环内皮细胞)可以作为“血管正常化窗口期”的生物标志物，抗血管生成和化疗的协同效应出现在“血管正常化窗口期”，研究证据表明窗口期联合化疗是一个治疗人类肿瘤的优化组合方案。Peng等的研究显示，恩度诱导肿瘤血管正常化，缓解了鼻咽癌的乏氧和显著增强其放疗敏感性，这一结果是恩度联合放疗治疗鼻咽癌一个重要的动物实验依据。
Jiang等通过乏氧显像和免疫组化法检测HIF-1α探讨肺癌患者的乏氧状态，选择乏氧阳性的患者入组治疗。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆结果显示恩度周剂量给药联合放疗治疗NSCLC的有效率(CR+PR) 为80.0%，明显高于单纯放疗的44.0%，差异有统计学意义(P<0.01)，且联合组的1年、2年局部控制率亦明显提高(P<0.05)，中位总生存时间亦显著提高[(21.1±0.97) 个月vs.(16.5±0.95) 个月]。
恩度作为有效的抗血管生成药物之一，以上多项研究证明在动物和肺癌患者体内恩度治疗可以重塑肿瘤的血管使之趋于正常化，从而显著改善肿瘤组织的乏氧、增加药物到达肿瘤局部的浓度、增加联合应用的效益，为恩度提前给药联合放疗、化疗以及生物治疗协同增效的策略的优化提供了依据，可能进一步地提高恩度治疗的临床效果。同时，给药时间上每个联合治疗周期只需持续周剂量就可以发挥协同增效的作用，缩短了给药时间极大提高了患者的依从性。
2.恩度抗肿瘤血管治疗晚期非小细胞肺癌给药方法与剂量的优化
恩度在临床应用治疗肺癌近10年，2005年孙燕院士领导的Ⅲ期临床试验确立了恩度一线联合NP 方案在NSCLC治疗中的优势地位。在随后更大规模Ⅳ期临床试验以及更多临床研究中，恩度联合不同的含铂方案均显示出良好的疗效及安全性，鳞癌及脑转移患者同样可获益，且未出现出血等严重的毒副反应。目前研究显示，恩度的疗效主要在于提高临床受益率，能延长患者生存，但未能快速显著提高肿瘤的缓解率，临床期待在确保患者长期生存获益的同时，能进一步提高恩度治疗非小细胞肺癌的缓解率。
恩度的传统用法用量为：7.5mg/m2，静脉输注3～4h，连续输注14日。Folkman教授提出：广谱的抗血管新生药物低剂量持续给药能够改善肿瘤患者预后。临床应用前开展的五项稳定性实验证实，室温37℃以下恩度在化疗泵中可以稳定7天，为恩度持续泵入治疗提供了药物稳定性基础。恩度Ⅰ期临床试验显示：连续输注恩度(7.5～30 mg/ m2)28天对人体是安全的，未观察到剂量限制性毒性(DLT)，未达到最大耐受剂量(MTD) 。
基于以上研究数据，恩度持续静脉泵注给药方式使用方便、依从性好、有利于保持药物在体内稳定的血药浓度，已经被临床广为接受和采用[3]。依据恩度持续静脉滴注Ⅰ期临床试验结果，恩度优化给药剂量加倍为15 mg/m2，有望大幅度提高有效率，提升患者的信心。
3.恩度联合化疗治疗多种恶性肿瘤的研究探索
崔传亮等[3]报道恩度联合达卡巴嗪一线治疗转移性黑色素瘤患者，与单用达卡巴嗪比较，联合恩度在并未增加达卡巴嗪毒性的情况下显著延长了PFS和OS，因此恩度可能成为不适合于以激酶抑制剂为基础或单克隆抗体为基础治疗的黑色素瘤患者的一种新型抗血管生成药物。因此恩度也进入了中国黑色素瘤诊治指南2013版：恩度联合达卡巴嗪为转移灶不能手术切除患者的一线治疗推荐方案。
Lu-Ping Zhang等[4]报道恩度联合化疗治疗进展期的软组织肉瘤能有较高的临床受益率，患者PFS更长，毒性可以忍受。
陈映霞等[5]报道恩度联合常规化疗方案，包括奥沙利铂、紫杉醇、喜树碱类和氟尿嘧啶为基础的化疗方案治疗晚期胃癌9例，8例可评价患者中有3例达部分缓解，4例达稳定，1例进展。总有效率达到37.5%，临床受益率达87.5%，仅1例出现进展，效果可喜。分析患者临床获益情况，发现达部分缓解患者多为一线治疗(2/4)，提示及早应用抗血管生成药物治疗很重要。
周彤等[6]报道恩度联合FOLFOX4治疗肠癌有更高的客观缓解率和更长的疾病进展时间，安全性可耐受。而该实验方案中为配合FOLFOX双周治疗，恩度用法也调整为双周用法，剂量强度下降，或许是后续研究探索恩度联合用法的主要方向。
综上所述，恩度的临床用法可以进一步优化给药思路，在新的临床研究中可考虑在血管正常化窗口期持续静脉泵入恩度，并且调整剂量强度。即：采用恩度15mg/m2持续静脉泵入，连续7天，联合窗口期(第4天) 化疗的优化策略。恩度优化给药策略值得在多种实体肿瘤中开展一系列的临床研究，通过观察随访患者的无病生存期(PFS)、总生存期(OS)及生活质量(QoL)等更全面的数据，来全面评价这一用法的疗效及安全性。
【参考文献】
[1]Carmeliet P, Jain RK.Principles and mechanisms of vessel normalization for cancer and other angiogenicdiseases[J].Nat Rev Drug Discov,2011,10(6):417-427.
[2]Ning T, Jiang M, Luo F, et al. Lowdoseendostatin normalizes the structure and function of tumor vasculature and improves the delivery and antitumor efficacy of cytotoxic drugs in a lung cancer xenograft murine model[J]. Thoracic Cancer,2012,3(3):229-238.
[3]王金万,孙燕,刘永煜等.重组人血管内皮抑素联合NP 方案治疗晚期NSCLC 随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志,2005,8(4):283-290.
[4]张健,杨青,邢燕等.两种方式输注恩度联合放化疗治疗晚期恶性肿瘤患者的效果观察和护理[J].肿瘤预防与治疗, 2012,25(3):184-186,197.
[5]陈映霞，秦叔逵，刘秀峰等.重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期胃癌的临床研究[J]. 临床肿瘤学杂志, 2009,(04):327-331.
[6]周彤，徐建忠，李苏宜等.恩度联合FOIFOX4方案治疗晚期结肠癌、直肠癌的多中心临床研究[J].实用临床医药杂志，2012,(5):27-28.
论文作者:曾爱屏,周韶璋
论文发表刊物:《医药前沿》2016年2月第5期
论文发表时间:2016/5/21
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