（1泰凌生物制药江苏有限公司 江苏泰州 225300）
（2南京中医药大学 江苏南京 210046）
【摘要】目的：研究黄藤素滴丸的最佳成型工艺。方法：以滴丸的成型率、外观质量、溶散时限、丸质量变异系数为筛选指标,以油浴温度、冷凝温度、药物与基质的最佳配比为主要考察因素,对黄藤素滴丸的成型工艺进行优选,并考察了影响滴丸成型的其他因素。结果：药物与基质的最佳配比为PEG4000:PEG6000:黄藤素(3:1:1),药液油浴温度为95～100℃ ,冷却剂的冷凝温度17～20℃为最佳成型工艺条件，按照此优化条件制备黄藤素滴丸成型率高。结论：用最佳工艺条件制得黄藤素滴丸,其外观呈黄褐色,味微苦,表面光滑,大小一致，符合《中国药典》2015年版规定。
【关键词】黄藤素滴丸；制备工艺；正交试验法；成型率；综合评分
【中图分类号】R28 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）19-0348-02
黄藤素（Fibrauretinum）又名掌叶防己碱、巴马汀、棕榈碱、非洲防己碱等，是从防已科植物黄藤（Fibraurea recisa）的干燥藤茎提取精制而得的一种生物碱[1]。黄藤素具有清热解毒之功效；具有广谱抗菌、抗病毒及加强机体防卫机能等多重药理作用，目前市售制剂多为片剂、胶囊剂等口服制剂。滴丸是固体分散体，药物在滴丸中高度分散，比表面积大，溶出速率快， 使其生物利用度高，故滴丸属于速效、高效剂型，能满足临床急诊病症治疗的需要。
黄藤素滴丸为市售原料药黄藤素与不同规格的聚乙二醇按一定比例熔融后， 滴入不相混溶的冷却的甲基硅油中， 在表面张力作用下使液滴收缩成球状， 而冷却凝固而成。
1.仪器与材料
黄藤素(昆明制药集团金泰得药业股份有限公司，批号161208)，聚乙二醇4000、聚乙二醇6000(无锡市亚太联合化工有限公司)，DY-201-100硅油、DY-201-350硅油(山东大易化工有限公司)，液体石蜡(上海大场化工厂)，DWJ—2000S—D型滴丸试验机(烟台康达尔药业有限公司)电子分析天平(北京赛多利斯天平有限公司)，ZB—1C型智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)。
2.方法与结果
2.1 基质的选择
根据滴丸剂基质的理化性质特点，本实验中选用熔点低同时具有良好分散力和较大内聚力的PEG4000和调整滴丸硬度、耐热性及流动性的PEG6000 进行黄藤素滴丸成型处方的设计和筛选。
2.2 冷却剂的选择
经过预实验发现以液状石蜡为冷却剂时， 滴丸下降速度快、容易互相粘结、滴丸圆整度不好‘以二甲基硅油为冷却剂时，滴丸下降速度适中，圆整度极好，所以选用冷凝剂为二甲基硅油。
2.3 基质种类、配比及其基质与药物的配比选择[2]
黄藤素在热水中易溶，因此实验选择常用的水溶性基质(PEG4000、PE 6000)及其不同配比、基质与药物的配比(药物每次取5g)设计试验，以滴丸成型率(成型率计算方法：每次滴制成丸后，收集成品，将圆整光滑的滴丸挑选出来，其数量与全部成品数量相比，即得成型率)作为判定指标[3]。滴制时除基质、基质配比及其与药物的配比设计为不同的水平外，其他条件均完全一致，如油浴温度为85～90℃，滴速为(20±3)滴/min，滴距为10cm，冷凝液为二甲基硅油，冷凝温度为10～15℃，见表1。两种基质的选取根据药物与辅料的理化性质而定，而基质与药物比例的选定，则以既能满足滴丸成型又不增加基质用量为准。结果表明，当基质与药物比例为PEG4000:PEG6000(2.5:1.5): 1时，滴丸成型率较高。
表1 不同基质及其与药物的用量配比对滴丸成型的影响
2.4 滴距的选择
以二甲基硅油为冷凝液，其余操作条件不变，按基质与药物比例为PEG4000:PEG6000(2.5:1.5): 1制备黄藤素滴丸。分别考察滴距为6.5cm、7.5cm、10cm时对滴丸成型的影响，滴丸成型率结果见表2。可知滴距对滴丸成型率影响不大，所以选择滴距为6.5cm。
表2 滴距对滴丸成型的影响
滴距/cm 成型率/%
6.5 98
7.5 98
10 97
2.5 滴速的选择
以二甲基硅油为冷凝液，滴距选择6.5cm，其余操作条件不变，按基质与药物比例为PEG4000:PEG6000(2.5:1.5):1制备黄藤素滴丸。分别考察滴速为(20±3)、(30±3)、(40±3)滴/min时对滴丸成型的影响，滴丸成型率结果见表3。当滴速>(20±3)滴/min，滴丸间易黏连，滴丸成型率低， 所以试验选择滴速为(20±3)滴/min。
表3 滴速对滴丸成型的影响
滴速/ (滴·min- 1) 成型率/%
20±3 98
30±3 91
40±3 87
2.6 正交试验筛选黄藤素滴丸的成型工艺
根据预试验与以上单因素实验考察，选择对滴丸成型影响较大的3个因素药物与基质( PEG4000∶ PEG6000)配比（A）、油浴温度(B)、冷凝温度(C)，并分别选定3个水平，固定滴距6.5cm，滴速(20±3)滴/min，以二甲基硅油为冷却剂滴制滴丸，进行最佳工艺设计，见表4、表5。
滴丸的质量考核项目采用外观质量的指标，通过圆整度、硬度、拖尾等进行判定。圆整度由不圆至圆分为1～5级，硬度由软至硬分为l～5级(手按)，拖尾情况由差至好分为1～ 5级。外观质量评分为三者评分结果之和。丸质量差异检测方法为取20粒滴丸，称定质量，计算变异系数。溶散时间按《中国药典》2015年版滴丸崩解时限项目来进行。最后进行综合评分计算，综合评分= [(丸质量差异/最大丸重差异)+ (溶散时间/最大溶散时间)+ (外观质量/最大外观质量)] /9，其数值越小越好[4]。
表5 方差分析
由直观分析和方差分析可知，影响黄藤素滴丸滴制的因素大小依次为A>B >C，且A因素、B因素具有显著性(P＜0.05)，故选择A3即药物与基质配比PEG4000:PEG6000:黄藤素(3:1:1)、 B3即油浴温度为95～100℃；而C因素对滴丸滴制无显著性影响，故选择C2即冷凝温度17～20℃。至此确定黄藤素滴丸的最佳成型工艺条件为A3B3C2。
3.讨论
滴丸的成型性和质量受滴速、滴距、药液及冷凝液温度等多种因素的影响，因此，优选滴丸成型工艺时，难于用某一个指标来衡量。本试验采用正交试验优选时，采用可量化指标的丸质量变异系数与溶散时限，以及对包括反映滴丸圆整度、硬度、拖尾在内的外观质量的评分来评定工艺的优劣，结果更可靠合理。在滴丸的滴制过程中，滴丸成型的好坏取决于滴丸的内聚力是否大于药液与冷凝液间的黏附力。试验中选用的冷凝液二甲基硅油的表面张力比液体石蜡小，致使滴丸成型良好[5]。对于黄藤素滴丸基质，进行了单一基质和混合基质的比较，结果表明，混合基质比单一基质滴出滴丸成型性好。
根据本实验确定的最佳成型工艺，连续制备3批黄藤素滴丸，经过对外观圆整度、丸质量差异、溶散时限考察和测定， 均符合《中国药典》2015年版滴丸项下的有关规定。由此表明，该成型工艺稳定可行。
【参考文献】
[1]中华人民共和国药典.2015年版一部，国家药典委员会编，化学工业出版社.
[2]周文孝.聚乙二醇在剂型优化中的应用[J].中国药学杂志，1995，30(12):713.
[3]罗晓健.舒心滴丸成型工艺研究[J].中成药，2002，24(4):250.
[4]邢建国，魏改琴，何承辉.香青兰滴丸制备工艺的研究[J].中草药，2008，39(8):1173-1176.
[5]曾德惠.滴丸剂的生产与理论[M].北京:中国医药科技出版社，1994.
论文作者:吴建元1,顾宁宁2,朱潇潇2,陈乐乐2,木尼热·亚生
论文发表刊物:《心理医生》2017年19期
论文发表时间:2017/8/23
标签：滴丸论文; 基质论文; 硅油论文; 药物论文; 工艺论文; 质量论文; 冷却剂论文; 《心理医生》2017年19期论文;