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摘要：毒性病理学是从形态学的角度阐明药物毒性造成的组织损伤，包括药物损伤类型、作用部位、病变程度和预后等基本问题，为临床前药物安全性评价研究提供客观准确的数据支持。因此，毒性病理学在药物安全性评价中具有重要作用，其数据或结论常常决定许多药物研发项目的终止或继续。本文从毒性病理学的特点、规范性管理、病理学新技术的发展以及毒性病理学发展面临的问题等方面进行了简要论述。
关键词：毒性病理学；药物毒性；药物安全性评价；规范性管理；病理技术
中图分类号：R994 文献标识码：A
1 药物安全性评价中毒性病理学的特点
药物安全性评价中毒性病理学具有以下几个特点：（1）通过肉眼观察以及显微镜观察的图像，对其形态特点进行描述；（2）根据所观察的形态学特点，与正常状态时的形态进行比较，从而推断出可能存在的病理改变；（3）需要综合分析考虑动物的临床症状、血液生化、尿液、脏器质量等指标；（4）由于动物与人体在组织形态学方面存在很大的差异，因此不能简单地将病理变化的结果直接外推于人；（5）病理学检查具有主观性，病理学家需要不断地学习和总结前辈专家形态学的经验。因此，病理学是需要多学科相互结合的一门交叉学科，需要经验丰富的病理学家对病理数据进行综合分析，才能获得准确客观的结果。
2 毒性病理存在的问题和原因
2.1 病理诊断标准不规范
由于目前没有统一的病理损伤衡量标准,关于损伤的描述存在混乱和高低不一的情况,病理检验人员很难做出结论。而且大多数病理描述仍停留在定性的基础上,受病理检验人员主观的影响大。造成目前诊断标准缺失的原因是多方面的,如实验动物的质量、个体差异,检验人员的经验、主观因素,实验动物的比较病理学、组织学资料缺乏。药物评价动物实验的复杂性,甚至与毒性病理学至今没有形成行业学会，与推动标准化的管理行为等等都有关系。
2.2 缺少病理学检查技术规程
现实工作中,常常由于病理剖检和取材的不规范,造成典型病灶的遗漏；由于记录与档案的不严密,造成病理资料的不可追溯；由于病理制片的不准确,造成病理读片的困难甚至误判,进而导致不正确的病理诊断的发生。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆因此,建立切合实际的病理学检查技术规程,从实验动物的选择、处死、登记、取材、固定、制片、染色、读片、诊断、图像、记录、建档等方面严格规范实验操作,可从根本上减少人为干扰,提高病理诊断水平。
2.3 实验动物病理学研究薄弱
实验动物比较解剖学、比较组织学、比较病理学和比较毒理学构成药物安全性评价的基础,实验动物之间,实验动物与人类之间在解剖结构、组织形态、超微结构、疾病病理、药物代谢、毒性效应等方面都有一些差异。目前的毒性病理从业人员大多具有临床病理或兽医病理的专业背景,但实验动物病理的培训却不够,这与我国尚未实行资格认可制度有关。病理检验人员医学知识欠缺,再加上自身的主观性,难免做出误判。比较病理学的欠缺还体现在对比较组织学和自发病变研究的不够重视。
3 毒性病理学评价的规范性管理措施
3.1 组织标本处理的标准操作规程
组织标本的标准化处理是病理学检查的关键步骤之一。因为不同实验室的病理技术人员如果在组织标本的取材、包埋、染色中缺乏统一的规范性操作标准，会使同一脏器由于取材的不同切面，或者包埋方向的不一致，以及染色深浅等导致的病理组织形态的差异，致使各实验室之间的病理数据缺乏有效比较和分析的可能。
3.2 毒性病理学检查的标准操作规程
首先，病理学家应该确保在标准化的切片中所有的组织都含有需要检查的所有形态，并且保持一致性。如果由于取材的偏差，造成组织形态的不完整，则必须要求技术人员重新取材制片。如果组织丢失或者部分缺失，比如肾上腺的髓质、垂体的神经部、肠道或气管的黏膜面等，则需要技术人员重新进行修取，如果还是达不到阅片的要求，病理学家需要提交差异性报告说明，在报告中解释说明该偏差是否会影响药物的安全性评价。其次，病理学家应当使用标准的术语和诊断标准。术语选择最重要是清晰准确地描述病变的特征，如果简单的术语无法准确描述复杂病变时，可以采用描述性语言进行文字说明。病理学家的阅片常常有不同的方式，即按动物的不同进行显微镜检查和按脏器的不同进行显微镜检查。
3.3 毒性病理学评价的质量保证
影响毒性病理学评价质量的最主要的是“诊断偏移”现象。诊断偏移指的是在一个实验中，病变的术语或者病变的严重程度存在变化。在一个大的研究项目中，偏移是常见的现象。因为众多的动物组织切片需要在一个比较长的时间里完成，因此病理学家可能在病变术语以及分级的判定中出现的漂移，最终干扰药物毒性的准确判断。因此，当病理学家意识到在术语诊断和病变严重程度的分级存在偏移时，需要采用盲法进行切片的再评价。盲法指的是病理学家在阅片之前，遮盖切片的信息，不知道切片属于给药组还是对照组动物。
3.4 专业术语及病理报告的规范性
组织病理学诊断由于主要是主观的图像观察，因而采用准确的诊断术语以及病变严重程度分级对于病理数据的分析和解释是至关重要的。如果存在诊断术语错误或者不一致，可能会影响药物毒性的判断和风险评估。因此，病理诊断术语应该准确、客观、简洁清晰地描述了关键形态学的改变。目前，影响诊断术语准确的主要原因有以下几个：病理学家的教育培训背景；不同的病理学家共同完成同一个研究中的不同部分实验；诊断的漂移；病变的复杂性等。其中，最为关键的原因就是缺乏诊断术语以及诊断标准的标准。
4 结束语
毒性病理学在临床前药物安全评价中占有重要的地位,随着毒性病理学常规诊断方法和技术的不断完善以及越来越多的新技术在毒性病理学的应用,必将在临床前药物安全性评价中药物靶点的精确定位和确认以及病变特征和致病机理的深入研究领域发挥更大的作用。
参考文献：
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[2] 李珊珊,李波,王军志. 药物毒性病理学概述[J]. 中国新药杂,2008,17(6):534-536.
论文作者:段蕊
论文发表刊物:《医师在线》2018年5月下第10期
论文发表时间:2018/8/22
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