孙永红 郭翠华 杨建荃 秦娟
【摘 要】 目的 评价胸腔注射顺铂联合白介素-2对比顺铂单药治疗恶性胸腔积液的有效性和安全性。方法 计算机检索The Cochrane Library、Pubmed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普中文科技期全文数据库和万方数据库,对符合纳入标准的随机对照试验进行方法学质量评价，采用 RevMan5.3进行Meta分析。结果 共纳入14 个研究827名患者，结果显示，顺铂联合白介素-2治疗恶性胸腔积液在完全缓解率[OR=3.22，95%CI（2.40，4.34），P＜0.00001]、发热发生率[OR=6.58，95%CI（2.78，15.58），P＜0.0001]高于顺铂单药，胸痛、骨髓抑制、胃肠道反应方面，两组的差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 现有证据表明，顺铂联合白介素-2治疗恶性胸腔积液疗效、优于顺铂单药，除发热外，其他不良反应无差别，但受纳入研究的数量及质量的影响，上述结论尚需更多高质量的临床试验来进一步证实。
【关键词】 顺铂； 白介素-2； 恶性胸腔积液； Meta分析
Cisplatin combined with Interleukin-2 v.s. Cisplatin Monotherapy for Treatment of Malignant Pleural Effusion: a Meta-analysis. SUN Yong –hong，GUO Cui-hua，YANG Jian-quan，QIN Juan. SecondClinicalMedical Colege?NorthSichuanMedicalColege,NanChongCentralHospital, anchong637000,Sichuan,China
【Abstract】 Objective To evaluate the effectiveness and safety of cisplatin combined with interleukin-2 compare with cisplatin monotherapy for treatment of malignant pleural effusion. Methods Seven databases were searched, including The Cochrane Library, Pubmed, Embase, CBM , CNKI, VIP, Wanfang Database and the methodological quality assessment of RCTs included was conducted according to the methods of Cochrane collaboration．The meta-analyses were performed by using the Revman 5.3 software. Result 14 researches containing 827 patients were finally included. Results showed that the overall response rate and fever occurrence rate of cisplatin combined with interleukin-2 were significantly higher than that of cisplatin monotherapy（OR=3.22，95%CI：2.40-4.34，P＜0.00001 and OR=6.58，95%CI：2.78-15.58，P＜0.0001, respectively) , while there were no significant differences in the occurrence of pectoralgia, myelosuppression and gastrointestinal reaction between the two groups. Conclusion Cisplatin combined with interleukin-2 is more effective than cisplatin monotherapy for treatment of malignant pleural effusion, meanwhile there were no significantly different side effects between the two groups, except for the more common fever occurrence rate in the combined group. For the quality of included study , the conclusion needs more high-quality clinical researches to support.
【Key words】 cisplatin; interleukin-2; malignant pleural effusion; meta analysis
恶性胸腔积液 (malignant pleural effusion, MPE) 是肿瘤晚期的常见并发症之一。多发生于胸膜转移或为胸膜原发性肿瘤 ，其中以肺腺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤多见[1]，生长迅速，临床症状常难以有效的控制，未经治疗者多于6个月内死亡[2]。胸腔内灌注是常见治疗方法之一。胸腔灌注药物主要为顺铂 、博来霉素等，在可以直接杀伤肿瘤细胞的同时，还可以刺激胸膜间皮细胞增殖 ，纤维化而使胸膜肥厚、粘连，防止胸水的形成[3]。近年来生物制剂白细胞介素-2广泛用于临床，它不但参与免疫调节、提高患者对肿瘤细胞的反应能力 ，还具有抗肿瘤作用 [4]。目前有关白细胞介素-2 联合顺铂用于治疗恶性胸腔积液的研究已有不少报道，但尚缺乏相关循证医学证据。本研究中拟采Cochrane 系统评价方法就胸腔注射顺铂联合白介素-2对比顺铂单药治疗恶性胸腔积液的有效性和安全性进行价，期望为临床提供有价值的参考。
资料与方法
1．文献纳入及排除标准标准
1.1 研究类型 纳入已发表的随机对照试验，语种为中文和英文，无论是否采用盲法均纳 入。
1.2 研究对象 ①经细胞学或（和）病理证实恶性胸腔积液患者；②试验组和对照组之间的差别仅试验干预药物的不同；③未同时采用全身化疗、介入或放射治疗；④同一临床试验发表的多篇文献作一项处理；⑤由多组病例构成的临床试验 ，只选择所需的两组。
1.3干预措施：治疗组采用胸腔注顺铂联合白介素-2，对照组采用胸腔注射顺铂单药治疗；胸腔注射给药前均应先对患者进行胸水引流 ，排尽积液后再给药；除干预措施不同外，组其他治疗措施均应相同。
1.4 结局指标：主要结局指标为胸水完全缓解率；次要结局指标为药物不良反应率(包括发热 、胸痛 、骨髓抑制 、消化道应 ) [3]。
1.5排除标准：①非随机研究；②经验总结；③理论探讨；④综述 ；⑤研究对象不符合纳入标准；⑥干预措施不符合纳入标准。
2．检索策略
计算机检The Cochrane Library (2015年第11期)，Pubmed、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期全文数据库（VIP）及万方数据库，检索时限均为从建库至2015年11月。使用Google Scholar等搜索互联网上的相关文献，同时手工检索会议论文和已发布的资料。如遇资料不全，通过邮件等方式联系原作者获得。
采用主题词、关键词检索。中文检索词包括顺铂、DDP、白细胞介素-2、 白介素-2、 IL-2、 IL2、白细胞介素-Ⅱ、白介素-Ⅱ、恶性胸腔积液、恶性胸水；英文检索词包括cisplatin、DDP、interleukin 2、IL-2、malignant pleural effusion。以VIP为例，其具体检索策略见框1。
#1 顺铂OR DDP
#2 白细胞介素-2 OR白介素-2 OR IL-2 OR IL2 OR白细胞介素-Ⅱ OR白介素-Ⅱ
#3 恶性胸腔积液 OR 恶性胸水
#4 #1 AND #2 AND #3
框1 VIP检索策略
3．数据提取与资料提取 由2名研究者（杨健筌和郭文）按照纳入和排除
标准独立筛选文献、数据提取同时交互核对。如有分歧，则通过第三方（李光明）解决 。数据提取的主要内容：第一作者、发表日期、文献来源、文献题名等一般资料；研究对象分组方法、干预措施及结局指标。
4．纳入研究的方法学质量评价 纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane 系统评价手册 5.1.0 版[6] 进行，评价项目包括随机化、分配隐藏 、研究者和受试者设盲、结果测量人员设盲、不完整资料说明、选择性报道结果、其他偏倚。
5．统计方法 采用 Cochrane协作网提供的RevMan 5.3 版软件完成 。离散型变量采用相对险度 (relative risk, RR ) 和 95％ 可信区间 (confidence interval, CI)表示效应量的大小。采用卡方检验分析合并研究之间是否存在统计学异质性， 检验水准定α=0.1[7] 。当 P > 0.10且 I2 < 50％ 时 ，各研究之间同质性较好，采用固定效应模型分析；当 P <0.10 且，I2 > 50％ 时，各研究之间异质性较大，分析异质性来源，如临床异质性或方法学异质性等，去除后异质性仍然存在，则采用随机效应模型分析。潜在的发表偏倚采用“漏斗图”分析。
结 果：
1．文献检索结果
根据确定的检索策略进行文献检索，共检出文献166篇，排除研究对象不符合、干预措施不符、排除综述、非随机对照试验等，最终筛选出可能符合制定的纳入标准的文章14篇。文献筛选流程及结果见图1。
图1 文献筛选及流程
2．纳入研究的基本特征及方法学文献质量评价
纳入研究的基本特征见表1，方法学文献质量评价见表2。
图2 顺铂联合白介素-2对比顺铂单药治疗恶性胸腔积液的完全缓解率
3.2 发热率 12个研究[8-16、18、19、21]共计679名患者报道了发热的发生率。各研究间有统计学异质性（P=0.001，I2=64%）,采用随机效应模型分析，结果显示，两组在完全缓解率方面差异具有统计学意义[OR=6.58，95%CI（2.78，15.58），P＜0.0001 ]（图3）。
3.3 胸痛发生率 10个研究[8-10、12-15、17-191]共计587名患者报道了胸痛的发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.04，I2=49%）,采用固定效应模型分析，结果显示，两组在完全缓解率方面差异无统计学意义[OR=1.36，95%CI（1.91，2.03），P＝0.14]（图3）。
3.4 骨髓抑制发生率 6个研究[8、10、14、16、18、20]共计348名患者报道了骨髓抑制的发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.79，I2=0%）,采用固定效应模型分析，结果显示，两组在完全缓解率方面差异无统计学意义[OR=0.91，95%CI（0.54，1.53）， P＝0.73]（图3）。
3.5消化道反应发生率 11个研究[8-10、12-16、18、20、21]共计637名患者报道了消化道反应的发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.50，I2=0%）,采用固定效应模型分析，结果显示，两组在完全缓解率方面差异无统计学意义[OR=0.82，95%CI（0.58，1.16），P＝0.27]（图3）。
讨 论
对于肿瘤患者，出现恶性胸腔积液往往提示病变已有局部转移或（和）远处转移，研究示[22]，小细胞肺癌和淋巴瘤经系统化疗可以有效的控制恶性胸腔积液，而其他肿瘤并发胸腔积液则对全身化疗效果差。临床上，采用中心静脉导管引流胸水后局部灌注药物的方法，由于操作简便，快速改善呼吸困难等症状，被广泛采用。目前临床上使用局部灌注的药物有化疗药物、生物免疫制剂、中成药等。顺铂作为治疗实体肿瘤的一线药物，具有抗瘤谱广、作用强等特点，也常用于治疗恶性胸腔积液。顺铂胸腔内灌注不但可以直接杀伤肿瘤细胞，还可以导致化学系胸膜炎，使胸膜发生粘连来减少胸腔渗出。国内研究报道，顺铂単药胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的有效率为50%-60%[23]。顺铂胸腔注射的推荐剂量[24]是每次40-80mg，间隔7-10天。在纳入本研究的文献中，顺铂的实用剂量从40mg到100mg不等,肿瘤的类型包括肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等，不同剂量、不同肿瘤的肿瘤对顺铂的反应是否有差异，需更多的临床结果进一步证实。白细胞介素-2为生物制剂，由激活的T细胞产生的一种细胞因子，是免疫反应中的关键调节物，通过增强NK细胞、细胞毒T细胞的功能，B淋巴细胞增殖和分泌抗体，发挥抗肿瘤作用[25]。白细胞介素-2常用剂量是[26]100万-200万U，每周1-2次，2-4周为一个疗程，其主要不良反应为发热，这与本研究结果一致（图3）。在纳入本研究的文献中，IL-2的使用量在20000IU到500万U间，IL-2的疗效是否具有剂量依赖性，还需更过的临床数据加以证实。将顺铂联合白介素-2用于治疗恶性胸腔积液，即使顺铂产生杀伤肿瘤细胞，又能同时发挥白细胞介素-2 的生物免疫作用，发挥二者的协同作用提高治疗恶性胸腔积液的疗效，同时除发热外，不良反应无统计学差异。
本文在评价疗效的时候采用RECIST[27]标准，根据标准，肿瘤病灶可分为目标病灶和非目标病灶，在本文中，恶性胸腔积液为非目标病灶。按照标准，非目标病灶不需测量，仅对这些病灶的存在及消失进行记录和评价。故在本文中，对胸腔灌注药物的疗效的评价指标为：完全缓解率，也即胸水完全消失率。
在本研究中，对国内的14个研究进行meta分析，结果显示：与单纯胸腔内灌注顺铂相比，同时不增加胸痛、骨髓抑制、消化道反应不良反应的发生，但白细胞介素-2联合顺铂组的发热发生率高于单纯顺铂组，在纳入的14个研究中，联合组发热均为中低度发热，且经对症处理后，症状均消失。
本研究的局限性：①所纳入的文章质量参差不齐，5篇文献[8、11、12、15、19]仅在文中提及“随机”二字 ，并未对具体的随机方式作进一步的阐述，6篇文献未提及是否采用随机法，徐成[14]采用抽签法随机分组，黄晓霞[16]、宋卓[14]采用随机排列法分组，可能存在选择偏移；②纳入的14 篇文献未提及是否对研究人员 、受试者及结果测量人员设盲 ，可能存在实施偏倚风险；③ 由于国外的文献不符合文献的纳入条件，故缺乏国外的研究数据，有可能会影响本研究结果的适用人群；④纳入研究的药物剂量、疗程、原发肿瘤类型都不全相同，这些可能会影meta分析结果的可靠性。
综上所述，顺铂联合白介素-2胸腔注射在胸水完全缓解率优于顺铂单药，不良反应除发热发生率高于顺铂单药外，胸痛、骨髓抑制、消化道反应的不良反应发生率与顺铂单药无明显差别 。鉴于本 Meta 分析纳入的文献质量参差不齐 ，需谨慎对待本研究结果 ，希望将来有更多经科学设计、严谨实施大样本的随机对照试验 ，为临床用药提供可靠的依据 。
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论文作者:孙永红,郭翠华,杨建荃,秦娟
论文发表刊物:《中华临床医师杂志》(电子版)2016年4月第7期
论文发表时间:2016/7/18
标签：胸腔论文; 白介素论文; 积液论文; 白细胞论文; 文献论文; 肿瘤论文; 发生率论文; 《中华临床医师杂志》(电子版)2016年4月第7期论文;