长沙医学院 湖南长沙 410000
【摘 要】研究在尿道下裂包皮组织中激活转录因子 3( Activating transcription factor 3， ATF3)的表达情况， 探索 ATF3 与散发的单纯性尿道下裂之间的关系。将来进一步研究尿道下裂中 ATF3 产生的分子基础和 ATF3 相关的信号转导通路， 有可能揭示散发的单纯性尿道下裂的病因。
【中图分类号】R322.6+3【文献标志码】A【文章编号】2096-0867（2016）-06-384-02
1、ATF3 的研究进展
激活转录因子3( ATF3) 是碱性亮氨酸拉链区( bZIP) 家族中ATF / CREB 亚家族的成员之一， 人全长ATF3 基因有4个外显子， 该基因编码的蛋白由181 个氨基酸组成，其分子量2 1K D a。ATF3参与维持组织内环境稳定、损伤修复、细胞黏附及凋亡，一般情况下由静止期细胞表达，在大部分正常细胞中呈低浓度稳态表达。ATF3最初从经TPA处理的HeLa细胞分离获得，至今已先后在大鼠和小鼠中克隆了ATF3的同源基因LRF．1和LRG一21、CRG-5、TI一241，其氨基酸序列与人ATF3同源性高达95％，因此统一命名为ATF3 [1]。
在大部分正常静息细胞中ATF3呈稳态表达，mRNA的基础水平非常低。既往研究表明：当细胞受到体内外损伤性压力信号刺激时，ATF3的mRNA水平显著的上升。在动物模型中，很多病理性损伤可诱导组织细胞表达ATF3；在体外培养的细胞中，生长刺激因子、细胞因子、遗传毒性因子、病毒蛋白和信号分子等可诱导ATF3表达。诱导信号不仅增加ATF3转录，还可以增强mRNA的水平与稳定性。
ATF3的靶基因为gaddl53／chop，AP-1和C／EBP-ATF复合位点是其启动子的二个功能重要的结合部位，ATF3通过与gaddl53／chop启动子相应位点的结合而发挥转录抑制作用。此外，gaddl53／chop还能与ATF3形成异二聚体，使ATF3失去与DNA相应位点结合的能力，从而抑制ATF3的功能。ATF3还能通过选择性剪接体对靶基因的转录发挥间接调控作用。ATF3Zip是ATF3选择性剪接异构体，为缺乏c端Zip区域的截短蛋白，因此不能抑制转录，但它能通过将一些负调因子与启动子隔离而间接发挥对启动子的激活作用。ATF3还有2个选择性剪接异构体，通过抑制CREB结合蛋白／P300共激活剂的募集反应对抗NF—KB依赖性的抗凋亡机制，使细胞对TNF-的凋亡效应更加敏感[4]。ATF3调控的下游基因还包括MMP2、maspin、PAI-1、MTA—l和B—catenin等。
2、 ATF3的生理功能
在许多研究中证明ATF3的过表达会促进细胞凋亡，在动物模型试验中，ATF3在老鼠中过表达会导致心脏传导和收缩功能障碍[5]，在老鼠肝脏中过表达会导致肝脏功能障碍[6]等等。另外一些研究中也发现，ATF3具有抗细胞凋亡的作用。Nobori等[7]在建立的心肌细胞ATF3表达系统中，发现ATF3过表达不会诱导细胞凋亡，而且能抑制阿霉素对心肌细胞诱导的凋亡。在细胞凋亡中ATF3究竟起何种作用，研究者们发现在非恶性的上皮细胞中ATF3是促进凋亡的，而在高度恶性的上皮细胞中则没有这项作用。所以他们认为在细胞中ATF3是表现为促进凋亡或抑制凋亡可能与细胞所处的微环境有密切的关系[8]。
ATF3是一个高度保守的转运蛋白，在大多数细胞中的表达水平是很低的，但细胞在应激反应时，会发生向上的调节。这种反应对于细胞的结局是双重作用，要么细胞循环终止或凋亡，要么细胞存活或增殖。ATF3就是主要通过调整增殖和凋亡信号之间的微妙平衡关系，影响肿瘤的发生和发展。有研究表明，ATF3的表达上调可抑制 HCC1395 乳腺癌细胞的转移和侵袭[10]；可加速人前列腺癌 PC3 细胞[12]及人卵巢癌细胞[13]的凋亡；Bottone 等[11]在研究中发现转染过表达 ATF3 的大肠癌细胞株 HCT-16生长明显受到抑制。但是，也有不同的研究结果表明，ATF3 过表达可增强前列腺癌细胞在体外的侵袭能力及肺部侵袭能力[15]；在敲除 ATF3 基因的小鼠皮下注射结肠癌细胞 HT29 会导致肿瘤细胞增长抑制，存活期延长[16]。
3、 ATF3与先天性尿道下裂的关系
先天性尿道下裂的发生在于胚胎早期各种因素作用下尿道海绵体融合中断，发生管化异常，前尿道发育不全而导致尿道开口达不到正常位置，尿道开口异常。许多学者们认为ATF3基因是先天性尿道下裂病因中的一个关键调控基因。Beleza-Meireles 等[5]对 330例尿道下裂的儿童患者及380例对照儿童外周血进行了 SNPs序列测序的相关性分析，其结果表明 ATF3 基因的变异是尿道下裂的危险因素之一，该基因导致细胞的生存、死亡、应激，上皮及间质细胞之间的反应与尿道下裂的发生有着密切的关系。李元伟等[26]发现ATF3在散发的单纯的先天性尿道下裂中表达明显增多， 进一步证实ATF3 和单纯的先天性尿道下裂的关系密切。Malimin等[13]发现ATF3在先天性尿道下裂包皮中是高表达的，与尿道下裂的程度有一定的相关性；并推论：尿道下裂的发生可能是有ATF3 介导的尿道组织细胞过早凋亡。在王勇等[12]研究ATF3在糖皮质激素与邻苯二甲酸二丁酯联合作用致大鼠尿道下裂发生中的表达变化中发现，地塞米松联合邻苯二甲酸二丁酯进一步增强了邻苯二甲酸二丁酯的致畸作用， ，ATF3在对照组与实验组生殖结节中的表达有明显变化，且随着尿道下裂程度的加重而表达增高，ATF3的高表达影响了生殖结节的发育及尿生殖褶的融合，这可能是尿道下裂发生的机制之一。
4、总结
ATF3在转录调控中的作用机制非常复杂，目前对ATF3生物学功能的认识仍还存在争议，不管是在细胞凋亡还是肿瘤形成的作用上，不同的学者都有不一样的看法。通过对既往资料的研究，AFT3就像是一把双刃剑，在某些情况下可促进细胞凋亡，是靶器官受到损害，某种程度上ATF3是一种促癌因素；但是在某些情况下可以保护细胞阻止细胞凋亡，可以抑制某些癌细胞的转移与侵袭。不可否认的是，细胞内外环境在很大程度上影响着ATF3的作用。尽管ATF3在细胞凋亡和肿瘤形成中的作用仍存在一定的争议，但是，越来越多的研究表明，ATF3在细胞凋亡、转录调控以及肿瘤形成等方面扮演着重要角色。可以肯定的是，对ATF3生物学功能及其作用机制更加深入的研究，明确ATF3的靶基因以及能够调控ATF3的相关因子，将有助于我们对ATF3的认识更加清晰和完整，可以为ATF3在免疫紊乱性疾病、肿瘤和内分泌疾病的预防、早期治疗以及预后等方面带来一些新的思路。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
参考文献：
[1] Hai， T， Hartman， MG. The molecular biology and nomenclature of the activating transcription factor/cAMP responsive element binding family of transcription factors: activating transcription factor proteins and
homeostasis. [J]. Gene， 2001， 273(1):1-11.
[2] Liang G， Wolfgang CD， Chen BP etal.ATF3 gene. Genomic organization， promoter， and regulation. [J].The Journal of biological chemistry， 1996， 271(3):1695-1701.
[3] Hai T， Curran T. Cross-family dimerization of transcription factors Fos/Jun and ATF/CREB alters DNA bindings specificity [J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1991， 88.
[4] BARNABAS S，ANDRISANl 0 M．Different regions of hepatitis Bvirus X protein are required for enhancement of bZip—mediated transactivation versus transrepression [J]．J Viml，2000，74(1)：83_90．
[5] Okamoto Y； Chaves A； Chen J Transgenic mice with cardiac-specific expression of activating transcription factor 3，a stress-inducible gene have conduction abnormalities and contractile dysfunction [J].Am J Pathol，2001，159：639—650．
[6] Allen-Jennings A E； Hartman M G The roles of ATF3 in liver dysfunction and the regulation of phosphoenolpyruvate carboxykinase gene expression y [J]．J Biol Chem，2002，277：20020-2．0025．
[7] NOBORI K；ITO H；TAMAMORI-ADACHI M ATF3 inhibits doxorubicin-induced apoptosis in cardiac myocytes :a novel cardioprotective role of ATF3[J]. Mol Cell Cardiol.2001.34(10):1387-1397
[8] Fan F， Jin S， Amundson SA， et al.ATF3 induction following DNA damage is regulated by distinct signaling pathway sand over- expression of ATF3 protein suppresses cells growth[J].Oncogene， 2002， 21( 49) : 7488- 7496.
[9] Tamura K， Hua BY， Adachi S， Guney I， Kawauchi J， Morioka M， Tamamori-Adachi M， Tanaka Y， Nakabeppu Y， Sunamori M. Stress response gene ATF3 is a target of c-myc in serum-induced cell proliferation[J].EMBO Journal 2005，14(14).
[10] Yin X，Wolford CC，Chanq YS， et al． ATF3，an adaptive-response gene， enhances TGF-b signaling and cancer-initiating cell features in breast cancer cells [J]. Cell Sci， 2010， 123( 20): 3558-3565.
[11] Huang X， Li X， Guo B. KLF6 induces apoptosis in prostate cancer cells through up-regulation of ATF3 [J]. Biol Chem 2008， 283: 29795-29801.
[12] Syed V， Mukherjee K， Lyons-Weiler J， Lau KM， Mashima T， et al. Identification of ATF-3， caveolin-1， DLC-1， and NM23-H2 as putative antitumorigenic， rogesterone-regulated genes for ovarian cancer cells by gene profiling [J]. Oncogene ， 2005， 24: 1774-1787.
[13] Bottone FG， Jr.， Moon Y， Kim JS， Alston-Mills B， Ishibashi M， et al. The anti-invasive activity of cyclooxygenase inhibitors is regulated by the ranscription factor ATF3 (activating transcription factor 3) [J]. Mol Cancer Ther， 2005， 4: 693-703.
作者简介：胡惠媛 女 籍贯湖南 长沙医学院基础医学院13级本科临床10班学生
通讯作者简介：符清明，男，籍贯湖南长沙，长沙医学院基础医学院学工办
论文作者:胡惠媛,何,悦,唐于奇,唐,慧,胡,玲,符清
论文发表刊物:《系统医学》2016年第2卷第6期
论文发表时间:2016/6/20
标签：尿道论文; 细胞论文; 凋亡论文; 基因论文; 转录论文; 作用论文; 抑制论文; 《系统医学》2016年第2卷第6期论文;