【摘要】以17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮为原料，经过酯化、乙二醇保护、环氧化、格式反应、水解制得醋酸优利司特，总收率40.1%，纯度99.6%。工艺中的多步反应未经分离纯化直接投入下步反应，而通过重结晶等方式获得较高纯度的目标化合物，因此本方法在提高产率的同时，可以显著减少反应的后处理操作，且反应溶剂循环使用无需更换，降低了生产成本。
【关键词】醋酸优利司特；合成；工艺优化
【中图分类号】R927 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）33-0392-02
Synthesis of Ulipristal Acetate Tong Meng, Li Shaoshun.
School of Pharmacy, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200240, China
【Abstract】The synthesis of ulipristal acetate using 17α-hydroxy-19-norpregn-4,9-diene-3,20-dione as starting materials, through esterification,ethanediol-protection, epoxidation, grignard addition, hydrolyzation. The overall yield was 40.1% and the purity was 99.6%.The multi-step reactions in the process are directly put into the next step without separation and purification, and the target compounds with high yield and purity are obtained by recrystallization. Therefore, this method can not only improve the yield, but also significantly reduce the post-treatment operation of the reaction. Besides, the recycling of the reaction solvent can reducing the production cost.
【Key words】Ulipristal acetate; Synthesis; Process optimization
醋酸优力司特（ulipristal acetate），化学名称为17α-（乙酰氧基）-11β-[4-（N，N-二甲基氨基）苯基]-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮，是由法国Laboratoire HRA Pharma开发的一种选择性孕酮受体调节剂，主要用于治疗无防护性交或避孕失败后120h内紧急避孕。醋酸优利司特已于2009年5月在欧洲市场销售，商品名为Ellaone，并于2010年8月获美国FDA批准上市，其商品名为Ella。与目前最常用的紧急避孕药左炔诺孕酮相比，醋酸优利司特的临床适用性更广，具有能够预防更多意外妊娠的潜力[1]。
目前较为成熟的醋酸优力司特的合成工艺路线中，反应条件较为温和、避免使用剧毒品和危险试剂的工艺路线主要有两种[2]，公开于美国专利US5929262中的方法[3]反应路线较长，并经过多次纯化操作，导致产率严重下降。在WO2004078709中对醋酸优利司特的合成工艺进行改进，经过多步的分离和纯化，最终产率由US5929262的约12%提高至约20%[4]：
本文参考WO2004078709中合成醋酸优利司特的方法，对此路线进一步研究和优化，克服此方法需要多步合成导致总产率低，纯度差的缺陷，由化合物1制备醋酸优利司特的五步反应中，每步的反应产物均未经过分离纯化，直接用于下一步的反应，可以显著减少反应的后处理操作，且反应溶剂无需更换，循环使用，明显降低了溶剂损耗，总收率提高至40.1%，终产物HPLC纯度99.6%。
1.实验部分
1.1 化合物2
3L三口瓶中加入对甲苯磺酸（129.2g，750mmol），氮气置换三次，氮气保护下加入二氯甲烷（750ml）和乙酸（180.2g，3mol），降温至-15℃，滴加三氟乙酸酐（420.1g，2mol），将化合物1（157.2g，500mmol）溶于二氯甲烷（800ml）中滴加，反应15分钟，将体系倾入乙酸钠水溶液中。静置分层收集二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷萃取两次，水层用饱和碳酸钠溶液（540ml）调pH至7.0～7.2，静置分层，合并有机相，无水硫酸钠（250g）干燥，过滤，浓缩至剩余溶液总体积约1.6L，得化合物2的二氯甲烷溶液直接进行下一步反应。
1.2 化合物3
5L三口瓶中加入上述化合物2的二氯甲烷溶液，放入20℃水浴中，氮气置换三次，依次加入乙二醇（155.2g，2.5mol）、原甲酸三甲酯（148.6g，1.4mol），加入对甲苯磺酸（4.3g，25mmol），反应20分钟，向体系中加入1.75L饱和碳酸氢钠溶液，静置分层，水层再用400ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，浓缩至约1.6L体积，得化合物3的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应。
1.3 化合物4
5L三口瓶中加入上述化合物3的二氯甲烷溶液，降温至0℃加入吡啶（7.91g，100mmol）、三水六氟丙酮（66g，300mmol），滴加30%过氧化氢溶液（141.7g，1.25mol），室温搅拌反应约16小时，向体系中加入20%硫代硫酸钠水溶液，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次（400ml×2），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至约1.6L体积，得化合物4的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应。
1.4 化合物5
格氏试剂的制备：氩气保护下干燥的3L三口瓶中加入镁屑（36.5g，1.5mol）和无水四氢呋喃（100ml），滴加N，N-二甲基-4-溴苯胺（300.1g，1.5mol）溶于无水四氢呋喃（1.7L）的溶液，搅拌下加热至30～60℃反应液轻微回流，镁屑消失后，自然冷却至室温，氩气保护下备用。
5L三口瓶中加入化合物4的二氯甲烷溶液，加入氯化亚铜（9.9g，100mmol），氩气置换三次，滴加已制备的格氏试剂，在0℃反应20分钟，将体系倾入2.5L饱和氯化铵溶液，加入800ml二氯甲烷，搅拌20分钟，静置分层，水层再用1L二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化铵洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至约1.6L体积，得到化合物5的二氯甲烷溶液。
1.5 醋酸优利司特
3L三口瓶中加入上述化合物5的二氯甲烷溶液，降温-10～-5℃，滴加4N盐酸溶液（1L），反应2～3小时，反应完全后，静置分层，取有机相，加入乙酸钠（400g）的水（1.2L）溶液，搅拌20分钟，收集有机层，浓缩至干，得醋酸优利司特粗产物273g。向得到的醋酸优利司特粗产物273g中加入乙酸乙酯（180ml），加热至70℃，滴加正庚烷（540ml），后降温搅拌1小时，过滤，用乙酸乙酯：正庚烷（1:4）洗涤滤饼，真空干燥后得到白色粉末状固体［95.4g，40.1%（以化合物1计）］。HPLC纯度99.6%，最大单个杂质含量0.04%。MS（m/z）：476[M+H]+；1H NMR（DMSO-d6）δ：0.33（s，3H，18-CH3），2.05（s，3H，22-CH3），2.08（s，3H，20-OAc），2.86（s，6H，N-CH3），4.35（d，1H，11-CH，J=6.8Hz），5.72（s，1H，4=CH），6.60（d，2H，苯环上的CH，J=8.8Hz），6.95（d，2H，苯环上的CH，J=8Hz）。
2.结果与讨论
本文中所述的“某化合物的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应”是指直接将未经纯化后处理的粗产物投入下步反应，经过数步免除纯化过程后再经分离纯化获取高纯度产物。本工艺的制备方法不同于一锅法反应，同时也与叠缩工艺[5]有所区别，可以显著减少反应的后处理操作，且在反应过程中提高产率的同时，反应溶剂无需更换，循环使用，明显降低溶剂损耗，较为适合工业化生产。
【参考文献】
[1] Glasier A F, Cameron S T, Fine P M, et a1. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: arandomized non-inferiority trial and meta-analisis[J].Lancet,2010,375(9714)：555-562.
[2]刘宏斌，高建永，韩广甸．醋酸乌利司他合成路线图解[J]．中国医药工业杂志，2011,42(1):73-75.
[3] Kim H K, Rao P N, James E Burdett Jr, et a1. Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophy1)-19-norpregna-4,9-diene-3，20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates：US,5929262[P].1999-07-27.
[4] Kim H K, Rao P N, Simmons A M. Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophy1)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates：WO,2004078709[P].2004-09-16.
[5]张霁，张福利．叠缩工艺在制药工艺优化中的应用[J]．中国医药工业杂志，2013,44(12):1281-1291.
论文作者:佟萌,李绍顺
论文发表刊物:《医药前沿》2018年33期
论文发表时间:2018/12/11
标签：甲烷论文; 溶液论文; 化合物论文; 醋酸论文; 水层论文; 工艺论文; 纯度论文; 《医药前沿》2018年33期论文;