冉崇昭[1]2000年在《1，2，3，4—四氢异喹啉和1—苄基—1，2，3，4—四氢异喹啉类衍生物的合成及其抗心律失常活性研究》文中提出开发具有复合作用机制的Ⅲ类抗心律失常药物是当前抗心律失常药物的发展趋势。大规模临床试验的结果提示：具有复合Ⅲ/Ⅱ类活性的Sotalol对室速和室颤均有效，且能降低死亡率和复发率。本文以具有Ⅲ类抗心律失常活性的四氢异喹啉类化合物SIPI-926为先导化合物，拼合β-受体的药效基团，设计并合成了四类异喹啉衍生物，以寻找具有Ⅲ/Ⅱ复合作用的活性化合物。本文共合成了75个目标化合物，并经元素分析，核磁共振和质谱确证结构。所有目标化合物均未见文献报道。 以1，2，3，4-四氢异喹啉为母体，引入Sotalol的结构片段，设计并合成了9个2-（1-羟基-4’-甲磺酰胺基-苯乙基）-1，2，3，4-氢异喹啉类化合物（Ⅰ）。 为了考察1-位苄基对（Ⅰ）类化合物活性的影响，以1-苄基-1，3，4-四氢异喹啉为母核，并引入Sotalol的结构片段，设计并合成了18个1-苄基-2-（1-羟基-4’-甲磺酰胺基-苯乙基）-1，2，3，4-四氢异喹啉类化合物（Ⅱ）。 为了增加化合物对心脏的选择性，本文以1，2，3，4-四氢异喹啉为母体，并将β，-受体拮抗剂的结构片段引入其中，设计并合成了15个2-（1-苯氧基-2-羟基-丙基）-1，2，3，4-四氢异喹啉类化合物（Ⅲ）。 ． l，2，3，4－四氢异喳淋和卜千基叫，2，3，4－四氢异喳琳类衍生物的合成及其抗心律失常活性研究 ffPt－IgyKI～x／＼ R3toop’”hxxochD／HR4 OH—— Ill 为了考察卜位苹基对（Ill）类化合物活性的影响，PXI－芋基－1，2，3，4－p 氢异喳淋为母核，并引入p；－受体桔抗剂的结构片段，设计并合成了33个1－节基 t＼） －2（卜苯氧基－2－羟基－丙基）－1，2，3，4－＠氢异唾琳类化合物（IY）。 R3rvrsx’”’’－ffexoch D／HRg IV 合成的化合物经“电刺激引起离体豚鼠心房肌功能不应期”模型筛选，发现了 15个化合物具有一定的延长功能不应期的作用，其中（互）类2个（I－3和卜7），． （11）类 3个（11—4，11一5和 11—9），（Ill）类 6个（Ill－2，Ill—3，Ill—8，Ill—12， 11！－13和！11—15），（n）类 4个（n一二，Iy—11，IV－26和 Iy—28）。活性相当于或 超过索他洛尔的化合物共8个（I—7，11—4，Ill－2，Ill—3，Ill—8，Ill—12，IY－2 和Iy—11）。‘初步构效关系研究表明：四氢异喳琳类化合物（互）和（互互互）比相应的含节基 四氢异喳琳类化合物（互互）和（Iy）更有效，其中（11！）类化合物活性最优三A环 以 3，4－二甲氧基和甲磺酞胺基取代较佳；C环 4－胺基取代活性较佳，4－甲氧基取 代活性次之；D环个胺基和个甲磺酞胺基取代活性最佳。．利用比较分子力场（C。地A）对所合成的（互互）（互互！）（lw）化合物进行了三维 定量构效关系研究，并建立了3个线性较好的COMFA模型，为进下一步工作奠定了 一定的基础。 目标化合物（！）由1，2，3，4－0氢异喳琳（2）与卜冷小－甲磺酞胺基苯乙。酮H）经取代得到酮基化合物门5）后经还原得到。目标化合物门）由卜千基习， 2，3，4④氢异喳琳（10）与化合物（4）经取代得到酮基化合物（11）后经还原’ ． 上海医药工业研究院博士论文 得到。目标化合物（1互互）中硝基类化合物（几－m；），由化合物（二）与卜（个硝基 苯氧基）－卜氯－2－丙醇（13）反应制得，目标化合物（二＊）中胺基类化合物（R。NH；）， 由相应的硝基化合物经 Fe／NH。CI还原得到，对于目标化合物（互n）中甲磺酞胺基 类化合物（凡＜比m川H）的制备，通过多种方法的尝试，结果用三甲基氯硅烷保护 羟基，经磺酞化和脱保护制得该类化合物。化合物（I们的合成参照合成化合物（Ill）．的方法。 在合成目标化合物的过程中，对某些中间体合成进行了改进并发现了一些新的 合成方法。在合成卜甲氧基－芋氧基－苯乙胺（fo）的过程中，发现 Fe／NH．C可以 还原卜硝基－苯乙烷成相应的苯乙胺。对于酮基化合物（5）的合成，文献报道以乙，醇为溶剂，NaHCO；除酸剂，回流反应8小时制得。收率仅为23儿本文通过各种反 应条件的摸索，发现以WF为溶剂，三乙胺为除酸剂，于室温反应可顺利得到（5）， 收率54－75％。在文献的基础上，对1－（4－甲磺砾胺基－千基）－6－甲磺?
冉崇昭, 吴泰志, 王国平, 谢美华, 闵旸[2]2007年在《1-苄基-2-(4′-甲磺酰基-1-羟基-苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及其抗心律失常活性(英文)》文中研究说明目的寻找具有Ⅲ/Ⅱ复合作用的新型抗心律失常药物。方法拼合1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉与具有Ⅲ/Ⅱ复合作用的sotalol结构片段,设计合成1-苄基-2-(4′-甲磺酰基-1-羟基-苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物,通过离体豚鼠心肌标本不应期测定法对所合成的目标化合物进行筛选。结果合成了18个未见文献报道的新化合物(1a-1r)。体外结果表明化合物1d、1e、1i、1j具有较好的延长动作电位时程的作用。结论化合物1d、1e、1i、1j表现出Ⅲ类抗心律失常药物延长动作电位时程的特征,有关Ⅲ/Ⅱ复合作用的药理实验有待进行。
参考文献：
[1]. 1，2，3，4—四氢异喹啉和1—苄基—1，2，3，4—四氢异喹啉类衍生物的合成及其抗心律失常活性研究[D]. 冉崇昭. 上海医药工业研究院. 2000
[2]. 1-苄基-2-(4′-甲磺酰基-1-羟基-苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及其抗心律失常活性(英文)[J]. 冉崇昭, 吴泰志, 王国平, 谢美华, 闵旸. 中国药物化学杂志. 2007