浙江大学医学院附属儿童医院 浙江杭州 310000
关键词：非综合征型耳聋；基因；功能
耳聋是儿科临床常见症状，由遗传和环境因素（如耳毒性药物、噪音、外伤等）引起的，其中约50%的耳聋患者是由遗传因素造成的。遗传性耳聋根据其是否伴有全身其他症状分为综合征型耳聋和非综合征型耳聋（non-syndromichearingimpairment，NSHI），NSHI约占遗传性耳聋的70％。
本文根据基因表达产物的功能，包括基因表达调控、突触传递和听觉通路及细胞外基质等综合阐述了NSHI相关基因的研究进展，有助于揭示遗传性耳聋的发病机制，为临床分子诊断、遗传咨询及治疗工作提供理论支持。
一、基因表达调控
真核生物基因表达的时序性和组织特异性是细胞分化增殖、器官形态发生及个体发育的基础，涉及基因表达过程中不同水平的调控，特别是基因转录活性的调节。一些调控蛋白如转录因子可以特异性的与DNA序列结合，从而实现目的基因以特定强度在特定的时间与空间转录和表达。目前发现的与耳聋基因表达调控相关的基因主要有POU3F4、POU4F3、EYA4、GRHL2及ESRRB等。
POU3F4和POU4F3基因均属于POU结构域转录因子家族基因，具有两个DNA结构域即同源结构域和POU结构域。POU3F4基因突变与DFNX2有关，在内耳间质隔室形成中起重要作用，该基因突变可导致小鼠听觉系统发育缺陷[1，6]。POU4F3基因突变可影响内耳中基因的转录活性及细胞核定位，导致迟发型听力障碍[2，7]。EYA4基因（DFNA10）参与调控内耳发育，与Corti的功能有关[3]。DNFA15相关的人类GRHL2基因与果蝇的grh基因同源，多见上皮细胞表达，调节细胞间的粘附作用[4]。全基因组关联分析发现在欧洲人群中该基因与年龄相关的听力下降有关[8]。ESRRB基因编码雌激素相关受体β蛋白，与常染色体隐性遗传NSHI有关（DFNB35），该基因特异性的分布于耳蜗血管纹边缘细胞，调节内耳多种离子通道蛋白的表达[5，9]。
二、突触传递和听觉通路
大多数听力损失都是由耳蜗毛细胞无法感受机械刺激造成的，但也有一些患者的耳蜗功能正常，但听觉神经通路发生异常（听神经病变）。目前发现与听神经病变相关基因有SLC17A8（VGLUT3）、OTOF（otoferlin）、PJVK（pejvakin）及DIAPH3（diaphanous-3）等。
SLC17A8基因（DFNA25）编码的VGLUT3蛋白属于囊泡谷氨酸转运体，主要分布在内毛细胞[10]。谷氨酸是内毛细胞传入突触最主要的兴奋性神经递质。SLC17A8-/-小鼠虽然外毛细胞功能正常，但对声音没有反应，可能是因为谷氨酸转运异常导致的听觉突触缺陷造成的[12]。
与DFNB9相关的OTOF基因编码otoferlin蛋白，在成年小鼠耳蜗内毛细胞有高度表达[11，13]。otoferlin蛋白是一种含有钙离子结合域（C2结构域）的跨膜蛋白，与钙离子相关的突触囊泡融合、胞吐作用及神经递质的释放有关[13]。OTOF-/-小鼠内毛细胞胞吐作用几乎完全消失，但带状突触形态和钙离子流动仍表现正常[13]。同时，该基因还与毛细胞突触囊泡的补给有关[14]。
PJVK基因与DFNB59相关，编码pejvakin蛋白，沿传入听觉通路表达于各种细胞，如毛细胞、螺旋神经节及耳蜗核等[12]。
DIAPH3基因突变最早在一个美国听觉神经病变的家系中发现，该家系患者携带DIAPH3基因高度保守的5’UTR区突变[13，15]。通过对患者淋巴母细胞功能分析发现DIAPH3mRNA水平及相应蛋白的表达明显高于对照组，该但具体功能不明确[15]。
三、细胞外基质
耳蜗声音机械刺激的电信号转化还依赖于盖膜和基底膜间细胞外基质的完整性。目前发现的与NSHI相关的细胞外基质基因有TECTA（a-tectorin）、COL11A2（collagen，typeXI，alpha2）、COCH（cochlin）等。
TECTA基因编码α-盖膜蛋白，与DFNA8/12及DFNB21相关[16]。TECTA-/-小鼠虽然耳蜗Corti器结构正常，但其盖膜缺乏非胶原蛋白基质成分并脱离Corti器外毛细胞毛束[19]。COL11A2基因编码的胶原蛋白XI与多种综合征及DFNA13、DFNB53相关，不同的突变类型及位置导致患者表型间差异[17，20]。
COCH基因相关的DFNA9常常伴随前庭功能障碍[18]。其编码的cochlin蛋白主要分布在螺旋缘和螺旋韧带的纤维细胞以及半规管壶腹嵴感觉上皮结缔组织的纤维细胞等。COCH基因突变会引起这些纤维细胞的缺失、明显减少或被嗜酸性非细胞成分取代[21]。
四、小结与展望
听觉形成是一个非常复杂的生理过程，需要一系列基因的参与和调控。高通量测序技术促进了耳聋基因分子诊断的临床应用和推广，也为使我们能进一步寻找新基因。内耳结构和功能基因的鉴定及相关动物模型的建立有助于我们进一步阐明致聋的分子机制，为临床的遗传咨询、诊断和治疗提供了理论基础。
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参考文献：
[1]deKokYJ，vanderMaarelSM，Bitner-GlindziczM，etal.AssociationbetweenX-linkedmixeddeafnessandmutationsinthePOUdomaingenePOU3F4.Science.1995，267（5198）：685-688.
[2]VahavaO，MorellR，LynchED，etal.MutationintranscriptionfactorPOU4F3associatedwithinheritedprogressivehearinglossinhumans.Science.1998，279（5358）：1950-1954.
[3]WayneS，RobertsonNG，DeClauF，etal.MutationsinthetranscriptionalactivatorEYA4causelate-onsetdeafnessattheDFNA10locus.HumMolGenet.2001，10（3）：195-200.
[4]PetersLM，AndersonDW，GriffithAJ，etal.Mutationofatranscriptionfactor，TFCP2L3，causesprogressiveautosomaldominanthearingloss，DFNA28.HumMolGenet.2002，11（23）：2877-2885.
[5]CollinRW，KalayE，TariqM，etal.MutationsofESRRBencodingestrogen-relatedreceptorbetacauseautosomal-recessivenonsyndromichearingimpairmentDFNB35.AmJHumGenet.2008，82（1）：125-138.
[6]PhippardD，LuL，LeeD，etal.TargetedmutagenesisofthePOU-domaingeneBrn4/Pou3f4causesdevelopmentaldefectsintheinnerear.JNeurosci.1999，19（14）：5980-5989.
[7]WeissS，GottfriedI，MayroseI，etal.TheDFNA15deafnessmutationaffectsPOU4F3proteinstability，localization，andtranscriptionalactivity.MolCellBiol.2003，23（22）：7957-7964.
[8]VanLaerL，VanEykenE，FransenE，etal.Thegrainyheadlike2gene（GRHL2），aliasTFCP2L3，isassociatedwithage-relatedhearingimpairment.HumMolGenet.2008，17（2）：159-169.
[9]ChenJandNathansJ.Estrogen-relatedreceptorbeta/NR3B2controlsepithelialcellfateandendolymphproductionbythestriavascularis.DevCell.2007，13（3）：325-337.
[10]SealRP，AkilO，YiE，etal.Sensorineuraldeafnessandseizuresinmicelackingvesicularglutamatetransporter3.Neuron.2008，57（2）：263-275.
[11]YasunagaS，GratiM，Cohen-SalmonM，etal.AmutationinOTOF，encodingotoferlin，aFER-1-likeprotein，causesDFNB9，anonsyndromicformofdeafness.NatGenet.1999，21（4）：363-369.
[12]DelmaghaniS，delCastilloFJ，MichelV，etal.Mutationsinthegeneencodingpejvakin，anewlyidentifiedproteinoftheafferentauditorypathway，causeDFNB59auditoryneuropathy.NatGenet.2006，38（7）：770-778.
[13]RouxI，SafieddineS，NouvianR，etal.Otoferlin，defectiveinahumandeafnessform，isessentialforexocytosisattheauditoryribbonsynapse.Cell.2006，127（2）：277-289.
[14]PangrsicT，LasarowL，ReuterK，etal.Hearingrequiresotoferlin-dependentefficientreplenishmentofsynapticvesiclesinhaircells.NatNeurosci.13（7）：869-876.
[15]SchoenCJ，EmerySB，ThorneMC，etal.IncreasedactivityofDiaphanoushomolog3（DIAPH3）/diaphanouscauseshearingdefectsinhumanswithauditoryneuropathyandinDrosophila.ProcNatlAcadSciUSA.107（30）：13396-13401.
[16]MustaphaM，WeilD，ChardenouxS，etal.Analpha-tectoringenedefectcausesanewlyidentifiedautosomalrecessiveformofsensorineuralpre-lingualnon-syndromicdeafness，DFNB21.HumMolGenet.1999，8（3）：409-412.
[17]McGuirtWT，PrasadSD，GriffithAJ，etal.MutationsinCOL11A2causenon-syndromichearingloss（DFNA13）.NatGenet.1999，23（4）：413-419.
[18]RobertsonNG，LuL，HellerS，etal.MutationsinanovelcochleargenecauseDFNA9，ahumannonsyndromicdeafnesswithvestibulardysfunction.NatGenet.1998，20（3）：299-303.
[19]LeganPK，LukashkinaVA，GoodyearRJ，etal.Atargeteddeletioninalpha-tectorinrevealsthatthetectorialmembraneisrequiredforthegainandtimingofcochlearfeedback.Neuron.2000，28（1）：273-285.
[20]ChenW，KahriziK，MeyerNC，etal.MutationofCOL11A2causesautosomalrecessivenon-syndromichearinglossattheDFNB53locus.JMedGenet.2005，42（10）：e61.
[21]RobertsonNG，ResendesBL，LinJS，etal.InnerearlocalizationofmRNAandproteinproductsofCOCH，mutatedinthesensorineuraldeafnessandvestibulardisorder，DFNA9.HumMolGenet.2001，10（22）：2493-2500.
论文作者:蒋铁甲
论文发表刊物:《健康世界》2015年15期
论文发表时间:2016/5/27
标签：基因论文; 突触论文; 耳蜗论文; 细胞论文; 蛋白论文; 听觉论文; 毛细论文; 《健康世界》2015年15期论文;