陈晓鸥 谭利明 田源 汤明明 张寅飞（通讯作者）
（上海市嘉定区中心医院 上海 嘉定 201800）
【摘要】 目的：比较预混胰岛素联合二甲双胍加用沙格列汀的有效性和安全性。方法：51例使用预混胰岛素联合二甲双胍的2型糖尿病患者，随机加用沙格列汀和安慰剂治疗一年，比较两组治疗前后血糖、HBA1c、血脂（TG，TC，HDL-C，LDL-c）、体重的影响。结果：与加用安慰剂组比较，沙格列汀组HBA1c明显下降,低血糖发生增加（与对照组比较无统计学意义）p>0.05,两组体重变化无差别，沙格列汀组患者血压达标率更高。结论：加用DPP-4抑制剂沙格列汀以后，血糖、血脂达标率更高，不增加体重，低血糖风险较低。
【关键词】 沙格列汀；预混胰岛素；二甲双胍；HBA1c
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）17-0167-02
2013年，中国研究人员在《美国医学会杂志》（JAMA）上报告说，中国已成为糖尿病人口大国，成人糖尿病患者数量估计超过1亿，可能已达“警戒级别”[1]，中国接受治疗的成人糖尿病患者中，血糖控制率不到40%[1]。胰岛素是临床上比较采用的降治疗药物，二肽基肽酶Ⅵ（DPP-4）抑制剂是一种具有新型作用机制的2型糖尿病治疗药物。当胰岛素联合二甲双胍效果不佳（HBA1c>7.5%）时，加用沙格列汀，观察其疗效的有效性和安全性。
1.临床资料
1.1 研究对象
选取从2012年3月到2013年4月期间的嘉定区中心医院门诊糖尿病患者71例，男性40例，女性31例，均符合1999年WHO标准。入选标准：7.5%<HBA1c<9.5%。排除标准：糖尿病严重的急并发症和感染，严重的心、脑、肝、肾病变。
1.2 研究方法
指标检测：每位研究对象均接受常规体格检查，包括身高、体重、腰围和血压。生化检测：采用全自动生化检测仪（Bayer1650全自动生化仪）酶法测定血脂［甘油三酯（TG）、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C）］。采用高压液相法（BIO-RAD）测定糖化血红蛋白（HBA1c）。指末血糖采用罗氏Accu-Chek 血糖仪
1.3 分组及治疗
入组前患者胰岛素联合口服降糖药物（二甲双胍）方案不变。沙格列汀组在原治疗方案基础上加用沙格列汀片 (阿斯利康制药有限公司) 5mg,1次/天。口服，1次/d。对照组维持原降糖方案不变，治疗52周。主要有效指标为，空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）和血压，次要有效指标为低血糖的发生情况以及血脂、肝肾功能的变化。比较2组治疗前后各指标的变化。治疗前正在进行调脂、降压治疗者继续维持原方案不变。两组均每周测指末血糖至少2次，血糖≤3.9mmol/L伴或不伴有心悸、乏力、出汗、手抖为低血糖。为避免低血糖，当血糖<5mmol/L时，适当减少胰岛素剂量或暂停胰岛素。
1.4 统计方法
采用SSPS17.0进行统计学处理，计量资料以x-±s表示，计数资料采用x2检验，组间比较采用t检验
2.结果
2.1 两组基线情况比较
51例患者中性别、年龄、体重指数、血压、空腹及餐后2小时血糖、HBA1c等基线指标两组的差异无统计学意义（P>0.05，表1）。与治疗前相比，沙格列汀组HBA1c、FBG、TG、LDL-C的下降有显著差异,胰岛素剂量显著减少（P<0.01）。
2.2 两组治疗前后一般资料及生化指标比较
2.3 不良反应
治疗组有2例出现了明显的低血糖反应，包括饥饿、出汗等表现，进食后能够缓解。
3.讨论
高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变—胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足[2]。2型糖尿病是一种进展性疾病，随着病程的进展，常需要多种手段的联合治疗[2]。预混胰岛素联合二甲双胍是比较常用的治疗方案。2012年，ADA与EASD联合颁布了2型糖尿病高血糖立场声明，DPP-4抑制剂也可作为二甲双胍与其他药物（包括口服降糖药或胰岛素）联合治疗后的第3种选择[3]。本研究发现，当预混胰岛素联合二甲双胍治疗效果不理想时，继续增加胰岛素剂量，会增加低血糖风险。而加用DPP-4抑制剂沙格列汀后，胰岛素的剂量可以减少14%。虽然有2例患者出现了低血糖反应，但事先作了充分的宣教，及时处置，没有发生严重的后果。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1水平升高[2]而调控血糖。加用DPP-4抑制剂以后，患者的HBA1c、FBG、TG、LDL-C较治疗前有明显的下降。血脂的改善除了血糖下降、糖毒性缓解有关外，根据Meier[4]等的研究，GLP-1可降低餐后TG水平，抑制空腹和餐时相关非酯化脂肪酸水平增加。沙格列汀可能通过增强GLP-1的活性来改善血脂。
按照基线HBA1c水平将接受西格列汀治疗的患者进行分层后发现，基线HBA1c≥9%的患者与全部患者（平均HBA1c=8.5%）相比，HBA1c降幅更大（0.9%对0.7%）。2009年Mohan V等有同样的发现[5]。
本研究发现,两组治疗前后对体重的影响无显著差异。
加用了沙格列汀后，治疗组患者的血压（收缩压/舒张压）与治疗前相比，有了明显的下降，而对照组血压治疗前后比较无显著变化。已有研究证明，西格列汀可以降低高血压患者和高血压糖尿病老鼠的血压[6]。利格列汀和阿格列汀的舒张血管作用与ＮＯ／ｃＧＭＰ路径有关。ＡｎｇⅡ与ＤＰＰ４／ＧＬＰ-1信号的相互关联，可以作为ＤＰＰ４抑制剂降低血压的一个理论机础[7]。ＤＰＰ４抑制剂也可以减少近端小管ＮＨＥ３ 和钠的摄取来降低血压[8]。
对于预混胰岛素联合二甲双胍加用沙格列汀的治疗效果不佳的2型糖尿病患者，加用DPP-4抑制剂沙格列汀以后，能够使血糖、血脂达标率更高，不增加体重，低血糖风险较低。
【参考文献】
[1] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults.［J］ JAMA, 2013;310:948-959.
[2] 中华医学会糖尿病分会.中国糖尿病指南（2013版）［J］.中华内分泌代谢杂志，2014,10:906-907.
[3] Inzucchi SE,Bergenstal RM ,Buse jb,et al.Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach:position statment of the American Diabetes Association(ADA) and the European Association for the Study of Diabetes(EASD)［J］. Diabetes Care,2012,35:1364-1379.
[4] Meier JJ,Gethmann A. Glucagon-like peptide 1 abolishes the postprandidl rise in tridyceride concentration and lowers leves of non-esterified fatty acids in humans.Diabetologia,2006,49:452-458.
[5] Mohan V，Yang W,Son HY,et al.Efficary and safety of sitagliptin in the treatment of pationt with type 2 diabetes in China,India,and Korea［J］.Diabetes Res Clin Pract,2009,83:106-116
[6] Liu L,Liu J,wong WT,et al.Dipeptidyy1 peptidase 4 inhibitor sitagliptin protects endothelial function in hypertension through a glucagon-like peptide 1-dependent mechanism. Hypertension,2012,60:833-841.
[7] Kroiier,S nchoS- et al. Glucose-independent improvement of vascular dysfunction in experimental sepsis by dipeptidy1-peptidase 4 inhibition. Cardiovasc Res,2012,96:140-149.
[8] Liu WJ,Xie SH,LiuYN,et al.Dipeptidyl peptidase IV inhibitor attenuates kidney injury in streptozotocin-in-duced diabetic rats.J Pharmacol Exp Ther,2012,340:248-255.
论文作者:陈晓鸥,谭利明,田源,汤明明,张寅飞（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第17期供稿
论文发表时间:2015/8/10
标签：胰岛素论文; 血糖论文; 格列论文; 抑制剂论文; 低血糖论文; 血压论文; 患者论文; 《医药前沿》2015年第17期供稿论文;