（1滨州医学院，淄博市第四人民医院肿瘤科；山东淄博255067；2山东大学附属省立医院肿瘤中心；山东济南250021）
【摘要】目的：研究华蟾素联合局部放疗及唑来膦酸治疗骨转移所致疼痛的近期疗效及毒性观察。方法：92例恶性肿瘤骨转移疼痛患者按照随机数字表法将其分为两组。治疗组47例，接受华蟾素联合局部放疗及唑来膦酸治疗；对照组45例，单用局部放疗及唑来膦酸治疗。两组放疗设计及剂量无统计学差异。结果：治疗组疼痛缓解率（CR+PR）93.6%，对照组（CR+PR）77.8%，治疗组总体疗效优于对照组，P＜0.05，两组不良反应相似，无统计学差异。结论：华蟾素联合局部放疗及唑来膦酸治疗骨转移所致疼痛临床疗效较好。
【关键词】华蟾素 放疗 唑来膦酸 恶性肿瘤骨转移 疼痛
（1.De-xi sun,Department of oncology, the Fourth People's Hospital of Zibo, Binzhou Medical University，255067 china，2.Cai-xia wang ,Tumor center ,Shandong provincisl hospital Affiliated to Shandong University，250021 china）
AbstractObjective：Study on the efficacy and toxicity of cinobufagin combined with local radiotherapy and zoledronic acid in the treatment of pain caused by bone metastases。Method：92 cases the patients with bone metastasis and pain in malignant tumors were divided into two groups according to the random number table method。47 cases in the treatment group，Tobubutoin combined with local radiotherapy and zoledronic acid treatmen；45 cases in the control group，Only local radiotherapy and zoledronic acid were used。 There was no statistical difference in the design and dosage of the two groups。Result：The rate of pain relief in the treatment group（CR+PR）93.6%，The control group（CR+PR）77.8%，The total effect of the treatment group was better than that of the control group，P＜0.05，The two groups were similar in adverse reactions，There was no statistical difference。Conclusion：The combination of butobutoin combined with local radiotherapy and zoledronic acid is effective in the treatment of pain caused by bone metastases。
Key word: cinobufagin Radiotherapy Zoledronic acid Bone metastasis of malignant tumor pain
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）16-0009-02
恶性肿瘤患者晚期常发生骨转移，骨转移的发生常见于肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及鼻咽癌等，骨转移癌常见的临床表现主要是疼痛，严重时可发生不良骨相关事件（病理性骨折、高钙血症及骨髓压迫等），极大地影响患者的生存质量，严重时可危及患者的生命[1]。目前临床上治疗骨转移疼痛的方法主要有化疗、放疗、内照射，双膦酸盐类药物以及癌痛三阶梯止痛药物等。骨转移的治疗策略主要为积极控制原发病，缓解或消除疼痛，抑制破骨细胞活性，避免进一步骨质破坏，提高生活质量，尽量延长生存期[2]。而临床治疗中，放射治疗为主要的治疗方式，并应用双磷酸盐类药物进行干预，但对于中成药治疗骨转移疼痛的研究较少，我科自2015年1月--2016年12月采用华蟾素联合局部放疗及唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛病人，取得了较好的近期治疗效果，而毒性反应在病人可耐受范围内，对骨转移疼痛有一定的治疗作用，现总结报告如下：
1 材料与方法
1.1 一般资料
全部病例共92例，所有病例均经病理学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，经X线拍片、CT、MRI、ECT等至少两项检查证实至少有一处及以上的溶骨性骨转移病灶，且临床表现均有较明显的骨痛症状，常用疼痛评价方法，包括主诉疼痛分级（VRS）,数字评估法（NRS），视觉类比量表（VAS），目前临床上常综合运用以上几种方法，常用数字评估法（NRS），结合VRS法将疼痛程度分为4级[3]。骨转移部位以脊柱、肋骨、骨盆等最多见，均有溶骨性病灶。血常规、肝功、肾功及心电图等检查基本正常，无明显治疗禁忌症。
1.2 分组情况 92例恶性肿瘤骨转移疼痛患者按照随机数字表法将其分为两组。治疗组47例，接受华蟾素联合局部放疗及唑来膦酸治疗；对照组45例，单用局部放疗及唑来膦酸治疗。两组患者的年龄、性别、放疗设计及剂量等方面无统计学差异，不具有统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。两组临床资料见表1，表2
表1 疼痛病人原发病情况
1.3 治疗方法 因两组患者均有不同程度疼痛，为提高患者生存质量，在治疗前及治疗过程中均按照癌痛三阶梯止痛原则进行止痛治疗。治疗组：骨转移病灶采用三维适形或调强放疗技术，应用6MV-X直线加速器进行体外照射治疗，每周五次，照射野的选择根据骨转移的部位、浸润的深度以及肢体功能状态等情况具体进行确定。放疗剂量根据部位不同，控制在40-50GY/20-25f。唑来膦酸初始应用，在放疗前均4mg加入100mL0.9%氯化钠静点，滴注时间大于15分钟，每3周1次，治疗结束后改为4周1次。并同时行华蟾素注射液20ml，用5%的葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250ml稀释后缓慢静脉滴注，一日1次，1周五次，放疗期间应用。连用4-5周。对照组：骨转移病灶放疗剂量根据部位不同，控制在40-50GY/20-25f。唑来膦酸初始应用，在放疗前均4mg加入100mL0.9%氯化钠静点，滴注时间大于15分钟，每3周1次，治疗结束后改为4周1次。治疗结束后8周进行综合评价。
1.4 观察指标 观察骨转移疼痛的缓解情况及病人一般状况评分，及不良反应的发生情况，常规监测血钙、血磷的变化，均详细记录。
2 结果
2.1 疗效评价标准
2.1.1 止痛疗效评价标准，根据VRS/NRS法，疼痛缓解效果可分为：显效：疼痛减轻2度以上；中效：疼痛减轻约1度；微效：疼痛稍有减轻，但不到1度；无效：疼痛无缓解[4]。
2.1.2 卡氏评分评价 根据卡氏标准进行评价[5]，治疗后KPS评分增加≥10分者为提高，KPS评分减少≥10分为下降，增加或者减少幅度<10分者为稳定。
2.2 结果
2.2.1 止痛效果 疼痛缓解包括显效和中效。治疗组疼痛总缓解率（44/47）93.6%，44例病人停用止痛药物，3例病人减量服用止痛药，对照组为（35/45）77.8%，35例病人停用止痛药物，7例病人减量服用止痛药，3例继续原剂量口服止痛药物，治疗组优于对照组（P＜0.05），比较见表3
2.2.2 两组患者卡氏评分变化情况比较 治疗组患者治疗后的生活质量提高44例，稳定2例，下降1例，提高率为93.6%，对照组生活质量提高32例，稳定10例，下降3例，提高率为71.1%，治疗组优于对照组（P＜0.05）。比较见表4
表3 两组止痛效果比较 [例（%）]
2.2.3 不良反应：两组病例中放疗过程中不良反应较少，主要为白细胞下降，治疗组白细胞下降发生率为(9/47)19.1%，对照组为(12/45)26.7%，经升白治疗后未影响治疗的进行。唑来膦酸的不良反应较少，治疗组4例，对照组5例出现发热，华蟾素注射液不良反应主要为静脉炎，患者耐受良好。所有不良反应经积极对症支持处理后均很好缓解，未影响治疗的进行。
3 讨论
据相关报道，至少50%癌症病人死后尸解发现有骨转移，其中仅一半病例在临床上出现症状，骨转移好发于中老年，40~60岁居多，严重影响患者的生存质量，甚至死亡。骨转移瘤为恶性肿瘤患者晚期疼痛的主要原因之一，多发生于躯干骨，其次是股骨和肱骨。采取合理治疗，能有效防止病理性骨折、神经压迫等相关并发症，从而极大地提高骨转移伴疼痛患者的生存质量。
骨转移疼痛具有复杂的发病机制。随着肿瘤的生长和骨质的破坏，病灶中与肿瘤相关的诸多因子不断释放(如前列腺素、内皮素、神经生长因子等)，在肿瘤局部构成复杂而独特的微环境，持续激活并敏化支配骨组织的伤害性感受器。在癌痛发展的过程中，交互存在着炎症反应、神经损伤及其它组织损伤等病理变化，导致伤害性刺激传入信息增加，引起剧烈的疼痛[6]。目前对于合并骨转移的恶性肿瘤病人，常采用三阶梯止痛，姑息放、化疗及应用双膦酸盐类药物等综合治疗。放射治疗骨转移癌的作用原理是抑制或杀死肿瘤细胞，使胶原蛋白合成增加。继之，血管纤维基质大量产生，成骨细胞活性增加而形成新骨。放疗是骨转移瘤的主要方法，放疗后约50%的疼痛完全消失[7]。唑来膦酸属于第三代双膦酸盐类药物，同其他双膦酸盐药物相比，具有高效、低剂量，且使短时间内滴注成为可能。研究表明，唑来膦酸在体外可抑制破坏骨细胞活动，诱导破骨细胞凋亡，还可通过与骨结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。唑来膦酸还可抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放，并可通过抑制甲羟戊酸通路中的酶系或通过增加Caspase-3的酶活性诱导多种肿瘤细胞凋亡[8]。而晚期恶性肿瘤病人，尤其是骨转移疼痛患者，一般状况都较差，无法耐受多周期全身化疗，而放疗为局部治疗，病人大多能够耐受治疗。当治愈不再可能，生命延长很勉强时，正确的选择则是尽一切努力提高他们的生活质量，减轻痛苦。
华蟾素注射液为中国传统生物药材中华大蟾蜍干皮加工而成的中药制剂，是将中华大蟾蜍的阴干全皮提取加工后制成的水溶性制剂。华蟾素中含有生物碱、多糖、氨基酸等活性成分，主要含 5- 羟色胺、蟾蜍色胺等吲哚类生物碱，蟾毒灵、脂蟾毒配基、华蟾酥毒基等内酯基，甾族化合物以及氨基酸等成分［9］，具有清热解毒、消肿止痛、活血化瘀、软坚散结等作用功效。华蟾素主要应用于消肿止痛、抗病毒、抗肿瘤及调节免疫功能等方面[10]，已被广泛应用于抗肿瘤的临床治疗中，对肝癌、肺癌、食管癌和胃癌、肠癌的疗效显著。邓李蓉等[11] 发现华蟾素具有明显的镇痛作用，华蟾素注射液减轻疼痛的机理可能与以下机理有关：其所含吲哚类生物碱直接作用于中枢神经系统, 提高痛阈; 渗透进入肿瘤病灶, 直接抑制肿瘤细胞, 缓解了周围组织、神经的浸润, 因而减轻了疼痛, 蟾蜍的提取物具有镇痛作用，在小鼠热板电击法、兔神经总和机能法, 均可提高痛阈[12] 。
在研究中还发现华蟾素注射液能增进癌痛患者的食欲, 增加体重, 提高卡氏评分, 改善机体局部症状和全身状况，进一步提高生活质量。而对心、肝、肾等脏器功能无明显影响。目前，华蟾素注射液在临床上可用于治疗癌痛，对于缓解轻、中度及重度疼痛均有一定的效果。
本研究中对照组患者骨痛缓解的总有效率达到77.8%，但联合华蟾素注射液后的总有效率达到93.9%，明显高于对照组，值得临床进一步研究并应用推广。
参考文献
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论文作者:孙德喜1,王彩霞2
论文发表刊物:《医师在线》2018年第16期
论文发表时间:2018/11/16
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