【摘要】目的：对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及睡眠呼吸暂停模式的间歇低氧导致肝损伤的机制加以综述。研究领域：睡眠呼吸暂停低通气综合征（SAHS）致肝损伤的机制。结果：SAHS及睡眠呼吸暂停模式间歇低氧对肝损伤的发生机制伴有胰岛素抵抗和氧化应激反应增强。结论：SAHS及睡眠呼吸暂停模式间歇低氧可以引起非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。SAHS及睡眠呼吸暂停模式间歇低氧导致的胰岛素抵抗和氧化应激在其慢性肝损伤发病机制中起重要作用。
【关键词】间歇低氧；肝损伤；非酒精性脂肪性肝病；氧化应激；NF-κB
【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）24-0012-02
睡眠呼吸暂停低通气综合征（sleep apnea hypopnea syndrome, SAHS）是临床常见病和多发病，其主要特征是患者在睡眠期间反复发生的上气道完全和（或）部分阻塞，从而引起反复发作的低氧再复氧。近年来多项研究结果表明SAHS及其相关的慢性间歇低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）可以导致慢性肝脏损害，引起非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。关于SAHS与NAFLD的相关研究主要集中在二者的相互作用机制，有学者发现SAHS是NAFLD的危险因素，在NAFLD的发生和发展中起推动作用[1-3]。现就SAHS及其相关的CIH导致肝损伤的发生机制加以综述。
1.间歇低氧导致NAFLD的发病机制
1.1 间歇低氧导致肝脏发生脂肪变性机制
SAHS导致的糖耐量减低被认为是脂肪肝形成的基本机制[3]。有不少证据表明SAHS是导致耐量减低的独立危险因素。Tanne [1] 等对163个可疑SAHS的患者进行了测评，得出重度SAHS的患者（AHI≥50次/h）存在更严重的糖耐量减低。Carla D[4]等人的研究表明AHI≥15次/h的SAHS患者比AHI≤15次/h的患者胰岛素的水平与胰岛素抵抗指数更高。Ip等[5]的研究表明在消除了由于肥胖和其他因素所引起得糖耐量减低的情况后，SAHS患者的睡眠呼吸紊乱参数仍与空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗指数显著相关，且这种关系于非肥胖的SAHS患者中同样存在。所以长期CIH可能导致IR增加，因此增加了脂肪肝行成的危险。
有证据表明间歇低氧是通过系统机制及肝脏组织特异性的机制进一步加重了肝脂肪变性的。系统性的机制导致的肝脂肪变性很可能是通过交感神经介导的。交感神经是脂肪分解的主要调控因素。SAHS及其CIH能促使交感神经激活，激活的交感神经能升高血液中儿茶酚胺的水平[6]。间歇低氧模式通过刺激颈动脉体的化学感受器激活交感神经，促使神经反射的实现，颈动脉窦切除后能够消除间歇低氧所致的高血压[7]。同样有研究证明SAHS能促使血液循环中的游离脂肪酸的水平增加，而且该研究进一步表明了游离脂肪酸增加的水平与低氧的严重程度呈正比，表明CIH能够导致脂肪组织过度的脂解作用，进入肝脏的脂肪酸诱发胰岛素的抵抗和甘油三酯的合成，导致肝脂肪变性的行成。 综上CIH所致的胰岛素的抵抗、肝脏脂质代谢的紊乱、交感神经对脂解作用的增强的相互作用是脂肪肝形成的基本机制。
1.2 间歇低氧所致脂肪性肝炎的发病机制
1.2.1 SAHS与氧化应激
SAHS的病理生理基础之一是间歇低氧导致的氧化应激及炎症反应。有证据表明OSAHS模式的间歇低氧所致的氧化应激直接参与了NAFLD从肝脏脂肪变性到脂肪性肝炎的进展。经过大量的临床研究及实验研究已经证明了SAHS是一种氧化应激性疾病。Luciano F等研究发现在肥胖鼠组CIH在肝脂肪变性的基础上导致了脂肪性肝炎；而瘦鼠组，CIH仅仅对肝脏脂质过氧化有轻微的影响，而对脂肪性肝炎没有影响。Tian JL等人的研究证明CIH+高脂组髓过氧化物酶的水平显著高于高脂饮食组和对照组。Liu B等人的研究表明慢性间歇低氧可以导致大鼠肝组织CXC10表达增加，应用抗氧化剂可以减轻CIH导致的肝氧化应激及炎症反应，改善大鼠的肝损伤。Savransky[2]等研究结果表明正常饮食的小鼠经过12周的CIH的干预后肝功能损伤，且氧化产物丙二醛的水平升高，炎症因子NF-κB的表达增加，以上均提示CIH通过氧化应激反应导致肝脏损伤。M. Quinter等的研究结果得出间歇低氧的程度不同，不同的组织产生的氧化应激水平也不同，从而表明了OSHAS模式的CIH所致的氧化应激的损害具有组织特异性，目前的研究中发现间歇低氧状态下，肝脏是对氧化应激反应最敏感的器官。
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肝脏的氧化应激反应直接参与了NAFLD的进展，这与目前普遍认同的理论“二次打击”学说一致，“二次打击”的来源是任何原因的ROS产物增多，ROS诱导的氧化应激足以克服细胞的抗氧化防御机制，开始脂质过氧化反应过程，形成脂肪性的肝炎。OSHAS模式的CIH所致的氧化应激反应构成“二次打击”，使肝脏由脂肪肝进展为脂肪性肝炎，最终导致肝纤维化。有相关动物实验证明在无脂肪变性的基础上，慢性间歇低氧对肝脏的损伤仅表现为轻度的肝损害，并不能导致炎症，而在通过高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性的基础上，CIH能使肝脏发生比较明显的脂肪性肝炎[2,7]。
1.2.2 间歇低氧与之相关的炎症信号转导通路
已有多项研究证明OSAHS患者血清CRP、TNF-α、IL-6 和 IL-8水平升高，炎症过程在SAHS多系统损伤的病理生理学中起重要作用。有研究证明间歇低氧可以选择性激活促炎症转录因子NF-κB信号转导通路。Ryan 等首先以体外细胞培养的方式证明了间歇低氧/再氧合选择性的激活了NF-κB。OSAHS病人，NF-κB也存在多系统水平的激活[2,7]。Htoo等人通过分离OSAHS病人外周血中性粒细胞发现NF-κB活性升高。M.Quintero等研究证明了肝脏的氧化应激不仅与NAFLD的发生及血脂水平升高有关，也与肝脏NF-κB的激活及C反应蛋白的产生有关。以上均提示NF-κB可能在SAHS引起的氧化应激及炎症反应中起重要作用。可以推测，肝脏的氧化应激反应与NF-κB的激活及随后的炎症、代谢的改变具有因果及相互促进的关系。
综合以上结果可以得出SAHS与NAFLD之间存在着必然的联系，SAHS对肝脏的损伤表现为NAFLD。糖耐量的减低、交感系统的激活、肝脏脂肪代谢的紊乱以及氧化应激及炎症反应均参与了NAFLD导致SAHS的发生发展的过程。即使目前的很多证据均表明OSAS模式的CIH使NAFLD进一步发展为NASH，然而仍有许多问题需要进一步解决。首先是OSAHS和NAFLD之间的确切的因果关系尚未建立。其次是OSAHS及其CIH导致的NAFLD与NASH的具体的机制尚不十分明确。一些针对药物的抑制剂或阻滞剂（交感神经阻断剂，抗氧化剂，脂类分解抑制剂，NF-κB阻滞剂等）进行CIH模型鼠的干预实验有待进一步进行，去探索SAHS导致NAFLD的发病机制，最终达到防治SAHS所致系统性损害的目的。
【参考文献】
[1] Tanne F,Gagnadoux F, Chazouilleres O,et al. Chronic liver injury during obstructive sleep apnea[J].Hepatology, 2005,41(6):1290-1296.
[2] Savransky V, Nanayakkara A, Vivero A, et al. Chronic intermittent hypoxia predisposes to liver injury[J]. Hepatology, 2007,45(4):1007-1013.
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[7] Prabhakar N R, Kumar G K. Mechanisms of sympathetic activation and blood pressure elevation by intermittent hypoxia[J]. Respir Physiol Neurobiol, 2010,174(1-2):156-161.
论文作者:王策,田建立
论文发表刊物:《医药前沿》2017年8月第24期
论文发表时间:2017/9/4
标签：低氧论文; 肝脏论文; 脂肪论文; 机制论文; 损伤论文; 炎症论文; 交感神经论文; 《医药前沿》2017年8月第24期论文;