（广东隆赋药业股份有限公司；广东中山528400）
摘要：伏立康唑（Voriconazole）是美国辉瑞公司研发的第二代三唑类抗真菌新药。伏立康唑中间体3是伏立康唑药物合成中最为关键的中间体，通过对各个反应参数(锌的活化、铅的用量、催化剂、反应温度、投料方式)进行优化，找到最佳反应条件,反应液中产物纯度达到78%(百分峰面积比),异构体比例达到10:1。
关键词：伏立康唑；中间体；工艺优化；reformatsky 反应
中图分类号：R914.5;O622.2
作者简介：曾文彬（1986-），男，硕士，主要从事药物合成工艺研发
Process optimization of voriconazole intermediate 3
Zeng Wen-bin1, Wang Cun-fang2,Xiao Zheng2,Deng Jin-xiang2
Guangdong Longfu Pharmaceutical Co., Ltd.Zhongshan Guangdong 528400
Abstract: Voriconazole is a second generation triazole antifungal drug developed by Pfizer in the United States and first marketed in the United States in August 2002. Voriconazole intermediate 3 is the most critical intermediate in the synthesis of voriconazole. By optimizing the reaction parameters（activation of Zinc, lead consumption, catalyst, reaction temperature and feeding mode）, a process was found to make the product purity in the reaction solution reach 78% (peak area ratio) and the ratio of isomers reach more than 10:1.
Key word：Voriconazole; Intermediate; Process optimization; Reformatsky reaction
伏立康唑（Voriconazole）是美国辉瑞公司研发，在2002年8月首先在美国上市的第二代三唑类抗真菌新药。伏立康唑具有广谱抗真菌活性，特别对念珠菌、曲霉菌、酵母局等真菌有有良好的抑菌、杀菌效果[1] .
虽然国内外已有相关文献报道伏立康唑的合成研究工[2][3][4]，但对于伏立康唑中间体3的合成工艺探索不够详细，工艺优化不够深入，收率都偏低,而伏立康唑中间体3的合成的是整个伏立康唑合成工艺中最难最为关键的部分。因为该中间体具有两个手性中心，理论上会产生四个手性化合物（2R，3S / 2S，3R /2 S，3S / 2R，3R），而伏立康唑所需的构型为其中的一个构型（2R，3S）。本文对伏立康唑中间体3的合成反应中各种关键反应因素进行了详细的考察，以手性选择性、产品纯度及收率为参考因素，找到最优的合成工艺。
1、实验部分
1.1试剂与仪器
2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮，含量≥99%，武汉欣欣佳丽生物科技有限公司；6-（1-溴乙基）-4-氯-5-氟嘧啶，含量≥99%，武汉欣欣佳丽生物科技有限公司；氯化锌、碘、碘化锌、铅粉都为工业级，武汉峰耀同辉化学制品有限公司；四氢呋喃，化学纯， 广州化学试剂厂;高效液相HPLC，安捷伦?1260 Infinity?。
1.2合成路线
参照US6586594专利[5], 此步反应过程为6-（1-溴乙基）-4-氯-5-氟嘧啶（SM1）与活化锌氧化加成形成有机锌化物，然后向1-（2,4-二氟苯基）-2-（1H-1,2,4-三唑-1-基）乙基酮(SM2)的羰基作亲核加成形成有机卤化锌盐，再经酸水解而得到产品（2R，3S/2S，3R）（2S，3S/2R，3R）-3-（6-氯-5-氟-4-嘧啶基）-2-（2,4-二氟苯基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丁-2-醇的两对对映异构体。其中的两对对映异构体之间的比例（2R，3S：2S，3R或2S，3S：2R，3R）应该为1:1，但伏立康唑所需的构型为（2R，3S）。
1.3、关键工艺参数优化与考察
1.3.1 考察Zn粉活化方式对反应结果的影响
A组锌粉以稀盐酸活化，真空加热烘干备用. B组锌粉于THF中回流活化.
往不同方式活化的锌粉中加入5%铅粉(wt%相对于锌的重量比)，再滴加碘的THF溶液，控温在40～45℃。搅拌1h，然后降至室温向反应液中滴加SM1、SM2的THF的混合液。滴完后，再25℃反应0.5h。HPLC监测A组SM1峰消失，主峰产物纯度75%，B组未见产物，没有反应。猜测锌粉在存储过程中容易氧化,在表面容易形成一层致密的氧化膜,导致锌无法有效参与到反应中,所以需要盐酸进行活化.
1.3.3考察不同反应活化剂(碘、氯化锌及碘化锌)的加入对反应结果的影响(碘化锌最好,但市场供应不好)
合成中间体3的反应是reformasky 反应----由α-卤代化合物和锌粉制备得到的有机锌试剂对羰基化合物（醛、酮、酯）进行亲核加成生成β-羟基的反应。在此反应中其限速步骤为SM1与活化锌氧化加成形成有机锌化物，而碘及一些lewis酸可以催化促进这一过程。对此考察了不同种类活化剂（1当量）对反应的影响。
A、B、C组分别采用1当量的碘、氯化锌、碘化锌作为反应活化剂，其投料方式和1.3.1所述步骤一致，结果显示碘和碘化锌催化效果最好，但考虑到市场上碘化锌价格及供应情况，采用碘做为催化剂最为合适。并且D组改变碘的投料方式，先加入一部分碘（0.9当量），然后剩余的0.1当量的碘溶解在SM1和SM2的四氢呋喃溶液中持续性滴加下去，发现碘的持续性加入,可以不断活化锌表面,使反应持续有效的反应下去,收率也有所提高，而一次性加入碘，可能长时间间歇会导致自由基消失无法继续引发后续反应，会使反应停止。
1.3.4 考察反应温度对反应结果的影响
考虑到反应温度也会影响反应产物异构体比例,对此我们采用上述1.3.3考察项目下D组投料方式---碘分批持续滴加方式,并考察了不同反应温度(A组: 25~35℃;B组:15~25℃;C组:5~15℃;D组:-5~5℃)对反应的影响.
由此可知,高温反应反应液纯度降低，而且所需异构体比例下降，主要是高温反应更容易使SM1脱溴产生相应的杂质，而低温反应有助于提高反应所需异构体比例,但温度太低会抑制反应的进行,导致反应慢且反应不完全.所以反应温度选择5~15℃最为适宜.
2.总结
综合上述工艺考察,伏立康唑中间体3的合成工艺以1.3.4项目C组条件最为适宜,总结为: 取稀盐酸活化过的锌粉(12.5g，191.1mmol，4.2eq),加入0.62g铅粉(5%相对于锌的重量比)，再滴加含碘(10.2g，40.3 mmol，0.9eq)的50ml THF溶液，控温在40～45℃。搅拌1h，然后降温至5~15℃,向反应液中滴加含碘(1.2g，4.7mmol，0.1eq)、SM1(11.9g，50.0 mmol，1.1eq)和SM2(10.0g，44.8 mmol，1eq)的100 mlTHF的混合液。滴完后，再5~15度反应1h左右，反应产物纯度达到88%,异构体比例达到10:1以上（如图1,注：（2R，3S/2S，3R）-中间体3出峰时间为Rt=7.095min，（2S，3S/2R，3R）-中间体3出峰时间为Rt=5.323min，两者峰面积比10:1）。
参考文献
【1】美国辉瑞有限公司.三唑类抗真菌剂：CN 1053787[P] . 1991-8-14
【2】Mike Butters, Tulie Ebbs, Stuarf P, et al. Process development of voriconazole: a novel broad-spectrum trizole antifungalagent[J]. Org Pro Res Devel, 2001, 5(1): 28-36
【3】佟丽华.抗真菌新药伏立康唑合成工艺优化[J].中南药学,2010(8):280-282.
【4】洪学勤. 伏立康唑合成工艺研究[D].浙江大学,2014.
【5】Pfizer;Inc.Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermendiates therefor:US6586594[P] . 2003-07-01
论文作者:曾文彬,王存芳 肖镇,邓金祥
论文发表刊物:《医师在线》2019年8月16期
论文发表时间:2019/11/5
标签：中间体论文; 锌粉论文; 工艺论文; 辉瑞论文; 纯度论文; 当量论文; 方式论文; 《医师在线》2019年8月16期论文;