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【摘要】 目的：全自动灯检检测设备目前已应用小容量注射剂的可见异物检测。介绍全自动灯检检测设备调适与验证同步进行方法。方法：将四种全自动灯检设备在调适与验证中的优缺点进行介绍与评价。结果：根据各验证方法的特点，合理设计验证进程，采用调适与验证同步有助于在较短的时间里，对设备的检测能力做出科学的、客观的确认。
【关键词】 全自动灯检设备；验证；调适
【中图分类号】R197.37 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）02-0361-03
1.前言
小容量注射剂是直接注入人体内的药品，除了对药品的无菌、无热原及稳定性等方面有特殊要求外，对该类产品的可见异物也是有很高的要求。国家药典规定可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。
全自动灯检检测设备应用于小容量注射剂的可见异物检测已成为趋势。全自动检测设备的优点为：可同时检测颗粒、容器外观缺陷、微小裂缝、密封缺陷等多项内在缺陷，可以消除人为错误例如人视力灵敏度的下降、体力的下降等。但其缺点，主要为价格昂贵、复杂的验证过程以及较长时间的专业技术支持、颗粒的物理形态、药物特征干扰，误检率较高[1]。全自动灯检设备的设备调适与验证时间过长，误检率较高，进一步加大了设备的实际使用成本。同时，颗粒物理形态具有一定的特异性，因此需要针对生产厂家的具体情况制订相应的调适方法，即定制性调适。
采用调适与验证同步，结合调适进度，以合格品批量检测、合格品中加入已知不合格品的调适和验证后，再进行Knapp-kushhner效能比值测试和中间产品按一定批量进行设备检测与人工检测对比的工艺验证，有助于在较短的时间里，对全自动灯检设备的检测能力做出科学的、客观的确认。
现就以上述验证方法优缺点展开讨论，依据调适阶段选用相应的验证方法，能使全自动灯检设备的设备调适与工艺验证能达到较好的效果，
2.方法与结果
2.1 Knapp试验[2]
2.2.1具体方法
（1）测试样品的准备 每一瓶的统计值FＱ（quality factor 质量因数）和效能计算说明如下：Knapp测试过程：对每种类型的产品的一个批次瓶子要做好准备，包括做好编号的250瓶，它必须按下表要求组成：
*不合格瓶必须代表真实的剔除产品和不同的颗粒，它必须代表真实产品的微粒类型。每瓶必须自由地编号，用小标签（标上从1到250），可以用胶带粘上。记录下不合格瓶的标号，标签应粘在瓶顶端，这样它不会挡到检测区。
（2）人工检测FQA值 当样品准备好后，需要确定每个瓶的FQ（质量因数）选５个操作者，他们的检测能力代表着本厂的平均水准。每个操作者必须检测上面准备好的批次重复十次，每次要检测的一个瓶或一组瓶必须是在标准检测过程中用到的那些瓶。每次检测后，不合格品要记录到相应的带有编号的数据表上，表上的编号就是标识瓶子的编号。
Knapp 样品制备后，可在样品有效期内用于灯检机的验证。
每瓶根据质量因数会分成11级，如下：
2.1.2方法的特点
该方法的优点：为全自动灯检设备的经典验证方法。为欧洲药典和美国FDA承认。事实上，它是人工检测的性能评估过程，把比较结果与全自动灯检系统到的结果相比较，全自动灯检机检测结果效能值应优于人工检测。
该方法的不足之处是：Knapp样品共250支，其中不合格品占32%，具有样品量少，不合格品比例较高的特点。如果在没有充分调适好设备就使用Knapp样品进行验证测试，或完全依赖Knapp样品进行设备调适，调适与验证难度过高，导致调适与验证效果较差。
2.1.3应用 该验证方法适用于设备基本调试完毕后，根据效能检测值对设备调试参数进行确认和工艺验证。
2.2 合格品的批量验证
2.2.1具体方法 先人工灯检一定批量的合格样品，然后用全自动灯检设备对该批量进行三次连续检测。如果设备出现不合格品，进行人工鉴别，确认参数设定是否适度。如果出现参数设定过严，会有增加误判率的风险。再次修订参数后，再次使用同批量的样品进行三次连续检测。
2.2.2本法的特点 本法的优点在于设备检测新品种时，可以对可见异物对品种的液体特性进行基本检测参数的调试。该方法的目的在于消除液体因高速旋转产生的气泡对检测的干扰。
2.2.3适用范围 本法适用于设备对品种的最初期的调试。
2.2.4示例：选择VC人工合格样品，10000～5000支，连续测试三次
解析：
同一批次的合格样品连续测试，每次机检不合格品取出编号，确认。会由于瓶身过机后，易沾有药迹，机检合格率会有所下降，此时只需要将三次机检不合格品擦拭干净后重新再进行机检测试。当三次的合格品一次合格率均达到99%，RSD≤1%，为可接受标准[3]。
该方法用于全自动灯检设备对药液的性质的基本确定，有部份药液性状较为特殊时，例如较易产生气泡。合格品的一次合格率会无法达到99%，但RSD≤1%。可以根据具体情况可以采取将第一次设备检查的不合格品再进行二次设备检查确认。该验证方法可以为设备进一步的调适和检测流程设计提供依据。
2.3 在合格品中加入不合格品的批量验证
2.3.1验证方法 将2.2方法确认的合格品加入一定比例的已知性状并编号的不合格品，不合格品中包含对该批量进行三次连续检测。对检测结果进行分析，确认灯检设备的误判率，漏检率，准确率。批量应大于5000支。
2.3.2本法的特点 本法用于设备检测新品种。本法设计的目的是结合品种的液体特性对完全覆盖样品中可能出现全部的颗粒进一步对检测参数的调试与验证。不足之处在于，不合格品的收集时间跨度长。对于加入的不合格品的比例，可以根据验证目的的不同，加入的比例不同。小容量注射剂的联动线设备验证必须达到灌封设备必须达到97%合格率，洗瓶机澄明度检查合格率不低于96%。[4]故加2～4%比例的不合格品的验证较适用于参数基本确定的工艺验证，并确定日常灯检设备的误判率，漏检率，准确率范围。加入5%～10%的不合格品，可视为最差条件的挑战性实验，考验灯检设备的检测极限能力。
2.3.3适用范围 本法适用于设备FAT测试。
2.3.4示例 选择VC人工合格样品约9000，不合格品约1000支，调适，调适后再检测
解析：
本法加入5%～10%的不合格品，对全自动灯检设备进行挑战性测试。适用在工厂测试中使用。从上表可见，第一次调适时，准确率较低，通过调适提高。最终取得相对稳定的准确率。该方法对设备挑战性大。样品的准备，过程的调适需要双方充分的沟通。调适结果稳定后，相同样品再连续检测三次，确定准确率、误判率、漏检率。根据多次试验发现，中间产品的合格率越高，其灯检漏检率与误判率就越低。
2.4 人机对比的工艺验证
2.4.1具体方法
（1）机器检测未检品，取3～5万支，三批次，机检合格品人工复查，得出机检漏检率。对于正常生产条件下，中间产品瓶内可见异物漏检率应低于人工漏检率
（2）另取未检的中间产品，取3-5万支，三批次，人工先进行检查。机器检测人工已灯检合格品，机器检出的不合格品，经确认是真实不合格品，可以得出人工漏检率。机器检出的不合格品的情况，经确认是真实合格品，得出机器的误判率，机器的不合格品误判率＜4%。取三批次数据。
2.4.2本法的特点
本法的优点在于直接取联动线上的实际中间产品进行检测，验证前对样品无进行人工设定合格品与不合格品，实际反映联动线的实际工序能力与灯检检测设备、人工检测的实际水平。不足之处，在检测设备没有完全调试完毕之前，该验证的结果波动较大。
2.4.3适用范围 适用于设备调试结束后的工艺验证。
3.讨论与评价
将上述方法的适用范围讨论如下：
方法Knapp 试验合格品的批量验证在合格品中加入经确认不合格品的批量验证直接取未检中间产品的人机对比验证
范围年度验证工艺验证调适过程工厂验证调适过程工厂验证与Knapp验证相结合的工艺验证
目的确认参数的可靠性根据药液的性质确认基本灯检参数精细调整灯检设备参数灯检机与人工灯检批量检测对比。实际生产中灌封合格率，灯检合格率的综合评价
4.总结
全自动灯检检测设备的应用大大提高了小容量注射剂的灯检工序可见异物检测能力，对保证药品质量安全有积极的意义。灯检设备作为检测没备，其实际检测效果受洗灌封联动线的生产质量影响。通过灯检设备的检测结果反馈联动线的实际质量水平，对小容量注射剂的质量控制有积极的意义。复杂的验证过程及误检率较高是其应用的难点。上述方法以药品液体性状特点为设计出发点，验证设计科学合理，同时兼顾了全自动灯检设备的漏检率与误检率的确认。本设计能验证与调适过程相对接，节约了大量的调适与验证时间。
【参考文献】
[1]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写.无菌药品：药品GMP指南[M]第1版，北京：中国医药科技出版社，2011.8：265-269.
[2]杜笑鹏 机器自动灯检与人工灯检的比较；机电信息 [J]，2010（29）：21-25.
[3]药品质量标准分析方法验证指导原则.中国药典2010版.北京：中国药典会，附录：341-344.
[4]孙为民.小容量注射剂洗烘灌联动线验证方案，设备管理与维修实践和探索，2005（S1）：273-284.
论文作者:郑敏
论文发表刊物:《医药前沿》2016年1月第2期
论文发表时间:2016/5/18
标签：合格品论文; 设备论文; 方法论文; 样品论文; 全自动论文; 批量论文; 本法论文; 《医药前沿》2016年1月第2期论文;