【摘要】天然药在我国及东南亚国家应用相当广泛,在欧洲及美国,天然药正日益受到重视。天然药成分虽复杂,但其单体或有效成分与合成药一样,大多数是通过细胞色素P450酶代谢。CYP2C是很重要的CYP450酶系,临床上有很大一部分药物由其代谢。目前很多体外、体内实验证明多种天然药及其成分广泛影响CYP2C,从而在合并用药时,导致药物间的相互作用。研究天然药对CYP2C的调控不仅对安全合理用药有指导作用,而且对于新药研发和揭示药物相互作用机制都有指导意义。
【关键词】天然药 CYP2C 抑制作用 诱导作用
【中图分类号】R93 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）35-0100-02
近年来天然药之间、天然药与化学药品配伍应用而产生毒性的事件逐渐增加,为阐明天然药的联合应用规律,有必要展开天然药对细胞色素P450(CYP450)酶系影响的研究。CYP2C是一种重要的CYP450酶系,约占人的肝脏中CYPs约20%，它们代谢很大一部分目前临床用药。本文主要综述天然药对CYP2C家族中研究最多的CYP2C9及CYP2C19酶活性的影响，以供临床用药借鉴。
1 CYP2C
1.1 CYP2C的分型
CYP2C是一种重要的CYP450酶系,其亚家族非常庞大且复杂,参与多种药物代谢，在人类已克隆出CYP2C8、2C9/10、2C18及2C19，在大鼠已鉴定出CYP2C6、2C7、2C11、2C12等，其中CYP2C11对应的人类代谢酶是CYP2C9。
1.2 CYP2C酶活性的测量
目前研究天然药对CYP细胞色素酶的影响的实验方法主要有Cocktail探针药物法、大鼠肝微粒体体外孵育法及人肝微粒体（或细胞色素酶重组酶）孵育法，而这三种方法均有一个共同点，有用探针药物（如CYP2C19的探针药物常用奥美拉唑、CYP2C9的探针药物常用甲苯磺丁脲）的代谢的相关指标来显示相关酶的活性。也有一部分通过测酶的蛋白水平及MRNA水平来测酶活性。
2 天然药对CYP2C的影响
2.1 对CYP2C的抑制作用
用Cocktail探针药物法研究对大鼠体内细胞色素P450酶活性的影响的近年来各研究单位的一系列实验研究中，某实验表明高剂量大明胶囊（100mg?kg-1?d-1）对CYP2C19有抑制作用，低剂量（50mg?kg-1?d-1）则无明显影响；黄芪颗粒和黄芪注射液能明显地抑制CYP2C19亚酶的活性；高剂量(9g?kg-1?d-1)稳心颗粒对CYP2C19的活性有弱抑制作用，而临床剂量无明显影响；连续灌胃雷公藤片（80mg?kg-1?d-1）10天后，雷公藤片对大鼠体内CYP2C19酶具有一定的抑制作用；一例研究胡黄连苷Ⅱ对大鼠体内P450酶活性的影响的实验中，单次给予胡黄连苷Ⅱ对大鼠P450活性没有影响,而多次给予胡黄连苷Ⅱ对大鼠CYP2C19的活性有抑制作用；某实验表明黄芩提取物对大鼠CYP2C19酶抑制作用显著；而另一实验也发现黄芩素对CYP2C9有显著的抑制作用，抑制率为26.76%(P＜0.05)；一例黄连黄芩及配伍诱导对大鼠肝微粒体CYP450亚酶活性的影响的研究发现，与空白组比较，黄岑对CYP2C9有显著抑制作用，而单用黄连后对CYP2C9的活性没有显著影响，黄连-黄芩1：1配伍组对CYP2C9活性没有显著影响，而黄连-黄芩2：1配伍后显著抑制了CYP2C9的活性。
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在大鼠肝微粒体体外孵化的近年来各研究单位的一系列实验研究中，某实验表明山楂叶提取物、淫羊藿提取物、刺五加叶提取物、红车轴草提取物、银杏叶提取物均对CYP2C9有微弱的抑制作用，而葛根提取物对CYP2C9的有较强抑制作用，IC50值为87.41μg?mL-1；某研究发现氧化苦参碱对CYP2C19 酶活性有显著抑制作用，加入氧化苦参碱后能使CYP2C19酶活性降低(35.39±5.66)%(P＜0.01)，差别有统计学意义；另一实验发现紫杉醇能使CYP2C19酶活性降低（17.6±2.6）％（P＜0.01），差异有显著性。
而在人肝微粒体体外孵化的近年来各研究单位的一系列实验研究中，某实验表明，柚皮素是CYP2C19的强抑制剂(IC50为0.43μmol?L-1)；异鼠李素是CYP2C9和2C19的中等抑制剂，IC50分别为1.40和3.28μmol?L-1；喜树碱是CYP2C9和2C19的中等抑制剂(IC50为2.01和2.48μmol?L-1)；而金雀花碱、小檗碱和齐墩果酸则是CYP2C19的中等抑制剂；另一研究发现50μmol?L-1甘草次酸可以抑制CYP2C19、CYP2C9酶的活性,其抑制率可高达50%以上；某实验发现肝苏颗粒对CYP2C19有明显抑制作用,IC50为29.80μg?mL-1；另一实验发现丹参酮胶囊对CYP2C9和CYP2C19均有明显抑制作用,IC50分别为13.97和55.77μg?mL-1；某实验发现吴茱萸次碱在50μmol.L-1时对CYP2C19具有显著抑制作用，可使其活性降低66%；从银杏中提取的29种成分体外对人肝微粒CYP酶的影响的一实验中，银杏叶提取物之一槲皮素对CYP2C9有明显抑制作用，其IC50为7.8μg?mL-1；其提取物阿曼托黄素对CYP2C9的抑制活性最强，其IC50为0.019μg?mL-1，也抑制CYP2C19的活性；其提取物芝麻素对CYP2C9及CYP2C19也具有一定的抑制作；同样是其提取物GA-1及GA-3对CYP2C9也有一定的抑制作用；一实验表明在人肝微粒体体外实验中，10μmol?L-1的1，3，8-三羟基-5-甲氧基口山酮对CYP2C9有显著性抑制作用。
2.2 对CYP2C的诱导作用
利用Cocktail 探针法对给药前后大鼠肝微粒体的酶活性变化进行检测的一例实验。结果显示临床剂量的参附注射液及附片注射液可明显诱导CYP2C11的活性，且是通过诱导mRNA转录水平来实现的。
用Cocktail 底物探针法测定大鼠体内CYP酶的活性，与空白组相比，藜芦组、北沙参组及合用组对大鼠CYP2C9酶均具有显著诱导作用。同样方法的另外一个实验，南沙参组同样对CYP2C9具有显著诱导作用。
一个研究丹参酮ⅡA 在大鼠体内对CYP450 酶的作用的实验，结果表明丹参酮ⅡA(180 mg?kg-1?d-1）高剂量组能增强CYP2C19的活性。
在Chang Liver细胞中观察黄芩苷处理对CYP酶表达的影响的实验中，用不同浓度（0.01μM、0.1μM和1μM）的黄芩苷分别处理Chang Liver细胞24h和36h，CYP2C9和CYP2C19的表达均呈现出增强的趋势；但是黄芩苷处理48h后各浓度对CYP2C9的表达产生显著的抑制效应（P＜0.01）。所以黄芩苷对细胞中CYP2C9和CYP2C19的表达具有影响作用，这种影响作用随药物处理时间不同而表现出双向效应。
3 结语
CYP2C9是人类肝微粒体中一种重要的药物代谢酶，有大约10%-16%临床常用药物经由CYP2C9氧化代谢，主要包括甲苯磺丁脲、S-华法林、氯沙坦和许多非甾体类抗炎药物等。也有一部分药物主要由CYP2C19代谢，如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、地西泮、普萘洛尔和Ｓ-美芬妥因等。上述药物与天然药合用时，临床医师需考虑天然药是否影响CYP2C9或CYP2C19酶的活性，而导致药物累积中毒或药效不足。目前天然药对CYP 酶的影响的研究在体外和动物体内研究比较多,在人体内研究比较少,因为种属差异，大鼠和人类CYP450 酶基因的核苷酸序列不尽相同，所表达的各亚型酶有可能不完全一致，以及体内外环境的差异,在人体内的研究尤其是病人身上的研究才更加具有临床指导意义, 我们期待更深入的研究。
参考文献
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论文作者:易飞
论文发表刊物:《医药前沿》2013年第35期供稿
论文发表时间:2014-3-6
标签：活性论文; 抑制论文; 作用论文; 大鼠论文; 药物论文; 黄芩论文; 微粒论文; 《医药前沿》2013年第35期供稿论文;