广西桂林市妇女儿童医院 广西桂林 541001
摘要: 病毒作为常见呼吸道病原体，虽然人们认识病毒时间较长，但是在病毒检测技术落后的影响下，病毒学发展缓慢。随着病毒检测技术的不断进步，越来越多慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者被检出呼吸道感染病毒，COPD患者主要感染流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒。随着研究不断深入，双重呼吸道病毒感染也逐渐备受重视。呼吸道病毒感染与COPD的关系越来越明确，并且呼吸道病毒感染与COPD发病与发展密切相关，呼吸道病毒感染可能参与COPD发病，并对COPD患者肺功能产生影响。
关键词: 呼吸道病毒；慢性阻塞性肺疾病；发病机制
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床常见呼吸系统疾病，该病具有气流受限且气流受限完全不可逆、病情呈进行性发展的特点[1]。近年来大量研究报道细菌感染与慢性阻塞性肺疾病发生与发展关系密切，病毒感染是慢性阻塞性肺疾病加重期（AECOPD）的独立危险因素[2]。但是慢性阻塞性肺疾病缓解期患者感染细菌后缺乏特异性表现，并且呼吸道病毒可能未参与慢性阻塞性肺疾病下呼吸道病变。而下呼吸道感染以细菌感染为主，呼吸道细菌感染在慢性阻塞性肺疾病发生与发展中发挥了重要作用，并对慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能带来不利影响。病毒是常见呼吸道病原体，虽然人们认识病毒的时间较长，但是病毒学研究进展缓慢。直至电子显微镜负染技术应用，病毒学才逐渐获得显著发展，人们对病毒致病机制的认识也在不断深入。本文对慢性阻塞性肺疾病与呼吸道病毒感染关系进行综述，总结呼吸道病毒感染与慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影响机制，为临床预治疗和预防慢性阻塞性肺疾病的提供指导。
1.呼吸道病毒感染
1.1呼吸道病毒感染特点
呼吸道病毒感染具有季节性特点，冬春季节感染几率高于夏秋两季[3]；呼吸道病毒感染几率与多个因素有关，如患者机体影响、病毒特点、感染途径、感染量等。此外，患者年龄因素、呼吸道局部免疫功能、机体全身免疫功能有关[4]。呼吸道感染可引起细支气管和周围炎症、间质改变，此外，呼吸道病毒感染后支气管及肺组织发生损伤，细菌和其它病原微生物更容易侵入肺部，引起肺部病毒和细菌重叠感染，并表现为呼吸道感染综合征，如毛细支气管炎、流行性胸痛、上呼吸道感染、肺炎[5]。
1.2慢性阻塞性肺疾病感染呼吸道病毒类型
第一，流感病毒。流感病毒感染是COPD发病的重要病理生理机制[6]，流感病毒 歧化酶（SOD）下降。MDA属于氧化产物，对机体组织及细胞具有损害作用，容易引发慢性疾病。而SOD可通过促进O2-发生歧化反应清除氧自由基，对肺脏发挥保护作用，以免出现氧化损伤。研究报道[7]病毒流感患者MDA水平随流感病毒转录强度提升而上升，提示流感病毒与COPD关系密切。
第二，腺病毒（ADV）。腺病毒具有耐酸、耐高温和耐溶脂剂强的特点，可经呼吸道和肠道传播，是我国常见感染病毒。国内外诸多学者对腺病毒与COPD感染关系作了大量研究，国外学者使用PCR分析吸烟癌症患者的冰冻肺组织切片，结果显示50%患者的FEV1/FVC明显降低，肺组织细胞及间质存在E1A、E3/19K NDA等2型、5型腺病毒早期基因，对FEV1/FVC明显下降患者的E1A分析显示，患者E1A阳性检出率高达90%，显著高于FEV1/FVC正常癌症患者。此外，该研究对石蜡包埋肺组织原位杂交研究显示，腺病毒E1A NDA分布集中，并主要集中在支气管上皮细胞，而E1A阳性细胞分布分散，表明腺病毒与气流阻塞关系密切，并且腺病毒参与气流阻塞发生。国内学者[8]对COPD缓解期、慢性支气管炎的腺病毒检测显示，患者均检出腺病毒E1A蛋白存在，提示COPD和慢性支气管炎患者可能存在潜在或隐性腺病毒感染。另有研究报道[9]人类或动物COPD肺气道内皮细胞均存在腺病毒表达，并且吸烟与腺病毒表达关密切。以上研究均表明COPD患者感染腺病毒几率较高。
第三，呼吸道合胞病毒（RSV）。RSV是一种具有包膜的单负链RNA病毒，属于副流感病毒科的肺病毒属。毛细支气管炎及支气管肺炎患儿检出RSV几率极高。国内学者[10对123例下呼吸道感染患儿鼻咽部脱落细胞中抗原进行检测，结果显示接近60%患儿鼻咽部脱落细胞检出病毒感染，23.6%患儿检出RSV。RSV感染继发呼吸道感染疾病，某研究[11]对再次感染RSV患儿及成人患者的研究显示，79.5%患者出现轻度上呼吸道感染。RSV感染患者发生再次感染的几率较高，主要与不同时期IgA水平变化有关，早期IgA呈部分身高，晚期则逐渐下降。另外，RSV感染还可引起严重疾病，如成人感染RSV可增老年性肺炎发病率。
第四，鼻病毒（HRV）。鼻病毒是单链RNA病毒，该病毒多引起成人普通感冒、婴幼儿慢性呼吸道疾病、支气管炎、支气管肺炎等。随着近几十年检测技术提升，越来越多研究在上呼吸道检测出而HRV，部分患者的下呼吸道也检出HRV，AECOPD患者检出HRV的几率更高。某研究对急性加重期COPD患者和普通人员，AECOPD患者的病毒检测率和病毒负荷更高。另外，AECOPD的主要症状为呼吸困难，有研究使用定量PCR测量病毒负荷分析呼吸困难症状与HRV病毒之间的关系，结果显示鼻病毒核酸在感染2 d后可在鼻腔灌洗液中检出，6 d达到高峰。
1.3双重呼吸道病毒感染
既往关于双重呼吸道病毒（DRVI）研究及报道较少，近年来部分研究报道[12]DRVI病毒感染，才逐渐受到人们重视。DRVI感染与多种因素有关，如患者年龄、季节、发病时间等，以往由于检测技术落后，DRVI检出率较低。当前有关DRVI患者研究中，常见呼吸道病毒均被检出，如鼻病毒（RV）PIV、ADV、RSV等病毒，其中RSV为常见感染病毒。有研究[13]对上千例患急性呼吸道感染患者感染DRVI进行分析，结果显示5%患者感染DRVI，接近60%感染DRVI人群合并基础肺脏疾病，表明基础肺脏疾病患者为DRVI高发群体。另有国外研究直接将哮喘、COP人群列为DRVI易感群体。
2.呼吸道病毒感染与COPD的机制研究
2.1急性呼吸道病毒与COPD加重的关系
COPD具有病情重，疾病发展快的特点，患者的临床症状为呼吸困难、咳痰难、持续咳嗽，COPD患者病情加重属于常见特征表现，也是患者急诊就医的主要原因。但是COPD急性加重的机制不明，既往多数研究人员认[14]为细菌感染是COPD急性加重的主要原因，但是近年来相关研究认为急性呼吸道病毒感染是COPD急性加重的根本原因。
急性呼吸道感染可对COPD患者带来诸多不利影响，呼吸道病毒感染对COPD患者的气道功能恢复的影响小，多数COPD患气道功能仍可恢复，但是呼吸道病毒感染导致患者气道功能恢复后仍存在持续气流受限问题，有研究报道急性病毒性支气管炎患儿反复出现喘息。最新流行病学研究报道[15]COPD急性发作期发生呼吸道病毒感染几率为7%~64%，呼吸道感染病毒以RSV、ADV、Flu、IV等病毒为主。国内关于慢性阻[16]塞性肺疾病急性发作期非细菌性病原学的临床调查显示，MP、Flu、RSV、COX是AECOPD重要的非细菌性病原体，且不同急切感染病毒类型不同，冬春以RSV和Flu感染为主，夏秋以COX感染为主。当前关于COPD患者感染RSV研究较多，研究结果显示[17]COPD患者RSV阳性率为0.8%~17.4%。急性呼吸道病毒感染可通过引起呼吸道上皮细胞受损，增加细菌感染几率，引起COPD急性发作。
2.2持续性病毒与COPD的关系
COPD患者感染呼吸道病毒的几率较高，病毒感染可侵犯重要脏器，并且随着急性呼吸道感染持续，病原微生物无法完全自主排除，病毒处于低速繁殖状态，引起持续性病毒感染，并可能引起以下几种情况。一是COPD患者感染急性或隐性病毒后，病毒长期存在于患者体内，并引起潜在性感染，且患者无感染症状。在特殊环境刺激下，病毒可能再次增长，并导致急性发作[19]。②呼吸道病毒无法完全排除，长期存在患者体内，引起慢性感染，病毒不断繁殖增生。感染病毒一段时后可能未出现病毒感染表现，经部分病毒感染患者发病。③感染病毒后发展为慢性病毒感染，并引起慢性进行性疾病。
近年来关于[18]COPD发病机制研究显示潜在病毒感染加重炎症反应表现，引发小气道支气管炎和支气管纤维化，改变气道结构，引起官腔狭窄，加重气道堵塞，并逐渐发展为气道功能障碍，因而部分研究学者认为COPD患者属于呼吸道易感人群。另有研究表明[19]年幼阶段频发呼吸道感染人发生COPD的几率更高，年幼期下呼吸道感染RSV和ADV是COPD的独立危险因素。流行病学调查及动物实验[20]证实实早期肺发育不良与成人COPD发生关系有关。国外研究发对儿[21]童阶段发生病毒感染人群进行随访观察，25%急性呼吸道感染由病毒感染引起，半数患者以RSV感染为主。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆此外，该研究结果还显示儿童期下呼吸道感染人群成年后发生COPD几率更高，也有研究报道[22]RSV感染患者合并基础慢性肺疾病几率更高。某项针对[23]COPD和武器道阻塞患者肺组织研究发现，COPD患者肺组织检出腺病毒E1A基因，提示腺病毒可能参与气道阻塞。
3.呼吸道病毒感染对慢性阻塞性肺疾病肺功能的影响
3.1加重气道炎症
呼吸道病毒具有活化炎性细胞作用，国外动物实验研究证实呼吸道病毒感染后，气道黏膜及支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎性细胞数上升；动物接种PIV实验显示，BALF炎性细胞数显著升高，与对照组比较差异有统计学意义。但是感染2 d后BALF中炎性细胞数与对照组差异不显著，而感染2周内气管和支气管均才能在气道高反应（BHR），提示病毒感染诱导BHR与炎性细胞侵入气道有关。虽然气道上皮细胞并非炎性细胞，但是气道上皮细胞与病毒感染致炎性细胞侵入气道有关，气道上皮是病毒感染最初阶段的细胞因子来源，该结果在另一体外研究中证实。RSV感染后，气道上皮细胞分泌GM-CSF和IL-6、IL-8等炎症因子可激活PANTES、IL-11因子，促进炎性细胞进入气道，活化巨噬细胞释放氧自由基，加重上皮层受损问题。有研究报道儿童感染PIV III型后气道干扰素-γ表达水平显著提升，而气道干扰素-γ具有激活单核细胞作用，提升血小板活化因子表达水平，进而激活LTB4、、PGF2等分泌水平，激活异染性细胞，加重气道炎症反应。
3.2加重气道堵塞
呼吸病毒感染对气道上皮细胞带来不利影响，可造成气道上皮细胞受损。呼吸道病毒对气道上皮细胞的作用机制为气道上皮可产生PGE2，引起气道上皮坏死，降低EDRF表达水平，引发气道狭窄。另外气道上皮细胞可形成活化物质，抑制黏膜下成纤维细胞增生及代谢。呼吸道病毒还具有抑制上皮细胞抑制物质合成作用，加速肺泡壁结缔组织增生，加重气道狭窄问题，促进COPD形成和发展。COPD患者感染呼吸道病毒后，可出现气道上皮细胞坏死问题，暴露气道壁传入神经，坏死上皮对神经末梢刺激作用增强，提高神经多肽分泌量，引起气道平滑肌强烈收缩，增强血管通透性，促进肺间质和平滑肌大量增生，引发起到下载问题，加重气道堵塞。最后，呼吸道病毒可以提高粘膜下毛细血管通透性，引起粘膜下血肿，提高支气管上皮通透性，炎性细胞及介质可直接进入气道，增强气道阻力。
3.3降低肺部免疫能力
感染呼吸道病毒后，患者丧失部分或全部免疫功能，机体免疫应答能力降低。多数呼吸道病毒对免疫细胞具有破坏作用，改变免疫细胞生物学特性及功能，甚至造成细胞死亡。大量研究证实COPD患者感染呼吸道病毒后，外周气道和肺实质中CD8+T淋巴细胞数增加，并且CD8+T淋巴细胞数与FEV1呈负相关。而CD8+T淋巴细胞具有的溶解感染细胞作用，CD8+T淋巴细胞数增加是反复感染病毒的应对表现，CD8+T淋巴细胞多度增加可通过肿瘤坏死因子α引起肺损伤。另有研究报道呼吸道病毒感染可火花Th2细胞，增强细胞分泌炎性因子能力，炎性因子IL-4分泌提升可加剧IgE和IgG4分泌水平，而IgE和IgG4属于喘息治病因子。
4.目前存在的问题与展望
COPD患者多感染流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等上呼吸道病毒，上呼吸道病毒感染可加重COPD，并与其它因素共同参与COPD发病过程。呼吸道呼吸道病毒感染可加重气道炎症、加重气道堵塞、降低肺部免疫能力，影响COPD患者的肺功能。虽然许多研究报道呼吸道病毒对COPD患者肺功能有不利影响，但是流行病学研究缺少系统和大样本研究，仅在临床研究中发现依据。对呼吸道病毒的体外实验研究具有许多临床经验，但是缺少深入研究，呼吸道病毒与COPD肺功能机制还需要理清，呼吸道病毒的体内机制也需要深入研究，推动COPD药物研究。
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论文作者:陈纯 陈智
论文发表刊物:《临床医学教育》2017年5月
论文发表时间:2017/5/16
标签：呼吸道论文; 病毒论文; 患者论文; 病毒感染论文; 气道论文; 疾病论文; 阻塞性肺论文; 《临床医学教育》2017年5月论文;