河北大学附属医院肿瘤内科 河北保定 071000
摘要：目的：阐明腹腔热灌注化疗（HIPEC）治疗恶性腹水的方法，比较卵巢癌、胃癌和结直肠癌恶性腹水的临床疗效并对其进行分析，进一步探讨影响腹腔热灌注化疗疗效的相关因素。方法：以我科2008年12月至2013年12月收治的165例恶性腹水的患者为研究对象，对其临床资料进行分析。结果：KPS（行为状况评分）≥60分的121例恶性腹水的患者，腹水有效率（RR）为64.46％，其中卵巢癌、胃癌和结直肠癌的腹水有效率分别为79.66%、54.29%和54.55%；KPS＜60分的44例患者HIPEC治疗后KPS评分较治疗前明显升高。治疗期间毒副反应均在正常耐受范围。同时进一步随访了161例患者，结果卵巢癌、胃癌和结直肠癌的中位生存时间（mOS）分别为18.5个月、12个月和10个月。其中卵巢癌HIPEC+全身化疗+减瘤术组较HIPEC+全身化疗组及单纯HIPEC组显示出了明显生存获益。结论：经HIPEC治疗后近期腹水量得到控制，化疗毒副反应没有明显增加，联合全身化疗进一步随访后有明显的生存改善，同时验证了腹腔热灌注温度和次数与治疗的疗效存在相关性。
关键词：恶性腹水；腹腔热灌注化疗；腹水有效率；生存率；中位生存时间
【Abstract】Objective：The purpose of this study was to clarily the methods of treating with malignant ascites by
HIPEC，compare and analyse its clinical effects on ovarian cancer，gastric cancer and colorectal cancer.To explore
The influence factors of HIPEC therapeutic effect.Methods：From December 2008 to December 2013，a total of
165 patients with malignant ascites were recruited to undergo HIPEC，and their clinical material was analysed.Results：Among 121 patients with malignant ascites，whose KPS≥60 points，their ascites response rate was 64.46%.Ascites response rate of ovarian cancer，gastric cancer and colorectal cancer was 79.66%、54.29%and54.55%.respectively.After a week of treatment，KPS raise significantly，compared with that of before（P<0.05）.At the same time，according to the mOS of ovarian cancer was 18.5 months，the mOS of gastric cancer and colorectal cancer was 14 months and 11 months.The ovarian cancer of HIPEC+chemotherapy+cytoreductive surgery group than HIPEC+ chemotherapy group and HIPEC group showed a significant survival benefit.Conclusion：In the short term，HIPEC can contol malignant ascites effectively.According to the follow up，we found that patients can benefit a lot in the long-term，and the toxic and side effect of HIPEC has not increase.Besides，we confirm that the temperature and frequency of HIPEC is related with its therapeutic effect.
【Keywords】hyperthermic intraperitoneal chemotherapy；malignant ascites；ascites response rate；survival rate；The median survival time
恶性肿瘤根治术后为预防远处复发及转移，给予腹腔热灌注化疗的相关研究已经开展若干年，取得较好的疗效[1，2]，但目前仍有大部分晚期恶性肿瘤患者以出现腹水为首发症状，确诊后已属肿瘤晚期，失去手术机会。我们回顾分析了我科2008年12月至2013年12月收治的165例恶性肿瘤合并腹水失去手术根治机会的这部分患者临床资料，总结了应用HIPEC治疗对近期腹水的控制情况，同时进一步探讨了他们的远期疗效，为临床提供有益的参考，取得了令人满意的临床效果，现报告如下。
1．资料与方法
1.1临床资料
收集我科2008年12月～2013年12月收治的165例肿瘤晚期合并恶性腹水的患者资料，年龄26岁～84岁，中位年龄59岁，治疗前KPS评分在40分～80分之间。在165例恶性腹水患者中，按KPS分为两个亚组：①KPS≥60分，常规接受4次以上（包括4次）腹腔热灌注化疗者121人（占总人数73%）；②KPS＜60分，接受姑息性治疗44人（未完成4次HIPEC）。按肿瘤原发灶划分：卵巢癌72例，胃癌36例，结直肠癌15例，腹膜癌及腹腔转移癌10例，胰腺癌8例，肝癌5例，乳腺癌4例，子宫内膜肉瘤4例，子宫平滑肌肉瘤4例，肺癌3例，胆囊癌2例，肾脏及泌尿系统肿瘤2例。
1.2 入组条件
所有患者治疗前均经B超及CT证实存在有腹水，且经病理学或腹水脱落细胞学诊断为恶性腹水。治疗前1个月内均未行静脉化疗及放射治疗。腹腔内未形成包裹性积液的患者。血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常或可以耐受局部药物治疗，无主要器官的功能障碍。
1.3治疗方案
治疗采用Astronaut TRL型热化疗灌注机（哈尔滨市宇航科技开发有限公司）。治疗前尽量引流腹水至无腹水流出。由B超定位后确定出入路穿刺点，在无菌技术下行中心静脉导管（14号）体腔置管。根据患者的体表面积及一般状况，设定入体温度44.5℃～45℃，实际入体温度为43℃～44℃，灌注速度为150～300ml/min。腹腔热灌注药物为顺铂，可有效控制腹水生成[3]。顺铂分2次给予，先加入1/4～1/3的顺铂（一次总顺铂剂量为60～100mg）至2000ml～3000ml生理盐水+利多卡因5ml+地塞米松5mg注入腹腔，治疗时间设定为1小时开始腹腔循环；循环结束排除部分体液后，将剩余2/3～3/4顺铂+生理盐水20ml+利多卡因5ml+地塞米松5mg保留腹腔。治疗结束均预防性给予止吐、补液、水化及利尿等治疗。3～5天重复治疗一次。治疗期间监测记录下灌注实际入体温度等指标。给予4次HIPEC治疗后进一步给予全身静脉化疗。
1.4 疗效评估
HIPEC治疗前和HIPEC治疗后分别对患者进行KPS评分，评估病情缓解情况及生活质量改善情况。于治疗后两周复查腹部B超，评估腹水消退状况。以后根据患者病情至少每月复查一次腹部B超或CT，评估腹水变化及肿瘤进展状况。
1.5疗效判定标准及观察指标：
腹水治疗的疗效评价按世界卫生组织 WHO 标准[4]：根据腹腔 B 超液性暗区深度减少范围来判定。①完全缓解（CR）：治疗结束后腹腔 B 超液性暗区深度减少幅度>50%，甚至消失；②部分缓解（PR）：腹腔 B 超液性暗区深度减少幅度≥25%、≤50%；③无效（NC）：腹腔 B 超液性暗区深度减少幅度<25%；④进展（PD）：腹腔 B 超表现的液性暗区深度增加。近期疗效观察指标[5]：腹水有效率（RR）=CR+PR，KPS改善情况，毒副反应（按美国国立肿瘤研究所抗肿瘤药物毒性表现和分级标准NCI—CTC 3.0版进行观察记录[6]）。远期疗效观察指标：中位生存时间（mOS）和1年、2年、3年的生存率。
1.6统计学处理：
全部患者采用返院或电话随访，每三个月至半年随访一次。数据在SPSS l6.0软件下进行分析，确定检验水准α=0.05。其中远期疗效采用Kaplan-Meier法进行生存分析。然后用曲线拟合检验其拟合度R2，判断治疗温度及治疗次数与1年生存率的相关性。
2.结果
2.1 近期腹水控制情况
①对KPS≥60分，完成HIPEC 治疗4次以上（包括4次）的121例恶性腹水患者进行统计，总的腹水有效率64.46%；②对KPS＜60分的44例恶性腹水患者，接受1～3次HIPEC治疗后，KPS评分为70～90分，近期恶性腹水量及相关症状得到明显改善；③我们又对105例KPS≥60分同时完成4次以上（包括4次）HIPEC治疗的卵巢癌、胃癌和结直肠癌患者进行统计（详见表1）；④观察到在HIPEC治疗后第3～4天腹水引出量较治疗前明显减少，9例血性腹水和7例乳糜性腹水患者，经一次热灌注化疗后腹水即变为清亮。患者HIPEC后生活质量较治疗前明显改善，近期临床疗效满意。
2.3远期疗效（比较不同病种应用HIPEC联合全身化疗的生存情况）
生存时间以住院治疗日起至末次随访时间为准，随访满36个月后为截止日期。随访时间为3～36个月，中位随访时间19个月。截止末次随访时间为止，本组161例获得随访，失访4例。HIPEC后均需联合全身化疗控制病情进展。主要观察终点是中位生存时间（mOS）和1年、2年、3年的生存率，结果显示卵巢癌mOS达到18.5个月（95%CI 12.49～23.51）；胃癌和结直肠癌次之，分别为12个月（95%CI 9.66～14.74）和10个月（95% CI 7.23～14.17）。卵巢癌合并恶性腹水的1年、2年和3年的生存率分别为72.88%、57.62%和22.03%，胃癌1年、2年和3年的生存率分别为59.78%、42.85%和11.42%，结直肠癌1年、2年和3年的生存率分别为54.54%、36.36%和11.11%。我们进一步分析了59例卵巢癌患者，先给HIPEC控制腹水后，在后续治疗中分为三个观察组：⑴HIPEC+全身化疗组；⑵HIPEC+全身化疗+减瘤术治疗组；⑶单纯HIPEC治疗组。三个观察组mOS分别为17个月（95％ CI 13.51～22.41）、25个月（95％ CI 19.68～28.44）和7个月（95％ CI 6.26～11.74），卵巢癌HIPEC+全身化疗+减瘤术组较其他两组显示出了明显生存获益，同时也提示我们要想延长患者的远期生存，在HIPEC基础上需进一步联合全身化疗。
2.4 影响疗效的相关因素分析
为了探讨HIPEC治疗温度和次数与1年生存率的相关性，我们将每一种剂量指标与生存情况进行分析，结果如下：①治疗1～2次、3～4次和5次以上的生存率分别为14%、57%和83%；②实际入体温度：40.0～41.9℃、42.0～43.9℃和＞44.0℃的生存率分别为25%、83%和67%，然后我们采用剂量效应关系分析各指标与疗效的关系是否符合这种关系。将这种关系用坐标表示出并用曲线拟合检验其拟合度R2，然后判断该物理剂量可否作为与疗效相关的指标。实际入体温度和治疗次数与1年生存率的关系分析显示，该两项指标均与治疗疗效存在显著相关性（R2=0.91和R2=0．99）。
3.讨论
HIPEC在治疗恶性腹水方面具有较为满意的临床疗效，特别对于晚期腹腔广泛转移的病人有很好的姑息治疗作用，联合全身化疗少数能达到长期缓解甚至治愈的效果，被越来越多的医疗机构认可和推广应用。目前国内有关HIPEC的研究多为方法介绍，缺乏HIPEC临床应用的规范化标准。
通过我科近年来应用HIPEC联合化疗治疗恶性腹水的疗效及安全性分析，为晚期肿瘤的治疗模式提供参考，我们建议：①实际入体温度42～44℃，治疗时间60min，治疗次数4次以上，具有临床可行性及安全性。②HIPEC作为姑息减症治疗，不仅在晚期肿瘤姑息治疗上比全身化疗更具优势，而且在近期腹水控制率及生活质量上疗效也十分显著。但想要获得远期更理想的生存获益，尚需进一步联合全身化疗。我们认为影响近期HIPEC效果的因素有：①处于治疗温度状况下的时间比每次热疗总时间更重要，临床应多点测温可以得到更多的信息。腹腔的温度不是绝对均匀的，随时间延长逐渐趋于均匀，从这个角度看，适当延长治疗时间是有好处的。②实际入体温度42～44℃，它与疗效的相关性更好，这个剂量单位需要更多的验证。③HIPEC次数与疗效呈正相关。鉴于常规的术后辅助全身化疗尚需6个月的治疗，不能期望HIPEC治疗在1～2次见效。目前在尚未形成共识的情况下，我们姑且认为治疗不得少于4次。本组数据也存在明显偏差因素，故统计数据需进一步验证。我科在应用HIPEC治疗恶性腹水方面取得了很好的临床疗效，同时对不同的原发性肿瘤引起的恶性腹水进行了分析，进一步验证了HIPEC治疗温度和次数与生存率的相关性。以期有助于HIPEC标准化方案的制定，为进一步临床应用提供指导建议。
参考文献：
［1］A1-ShammaaHA，Li Y，YonemumY，et al.Current status and future strategies of cytoreductive surgery plus intraperitoneal hyperthermic chemothempy forperitoneal carcinomatosis[J].World Gastroemer，01.2008；l4（8）：
1159-1166.
[2]Zanon C，Bortolini M，Chiappino I，et a1.Cytoreductive surgery combined with intraperitoneal chemohyper-
thermia for the treatment of advanced coloncancer[J].World Surg，2006，30（11）：2025—2032.
［3］刘志敏，康琳，刘义冰，等．腹腔循环热灌注化疗治疗恶性腹腔积液的疗效观察[J]．肿瘤研究与临床，2013，25（3）：202—203．
［4］陈震东，孙燕，王肇炎.实用肿瘤并发症诊断治疗学[M].合肥；安徽科学技术出版社，1997：148.
［5］Yonemura Y，Kawamura T，Bandou E，et al.Treatment of peritoneal dissemination from gastric cancer by peritonectomy and chemohyperthermic peritoneal perfusion[J].Br JSurg，2005，92（3）：370-375.
[6]Di Seri M，De salctis R，Quadrini S，et a1．Safety efficacy of oral vinorelbine and capecitabine combination
for metastatic breast cancer[J]．J Chemother，201l，23（2）：110—113．
基金项目：河北大学医学学科专项资金建设项目（基金编号：2013B2001）
论文作者:姜溪,臧爱民（通讯作者）贾友超,赵琪,商琰红,杨华
论文发表刊物:《健康世界》2015年4期供稿
论文发表时间:2015/10/26
标签：腹水论文; 腹腔论文; 疗效论文; 生存率论文; 患者论文; 个月论文; 肿瘤论文; 《健康世界》2015年4期供稿论文;