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摘要：缺氧缺血性脑病是严重危害新生儿健康的疾病，在疾病的治疗上当前仍旧没有快速有效的治疗方法。然而随着临床中关于新生儿缺氧缺血脑病研究的不断深入，一些新的治疗方法不断应用于实际，这给缺氧缺血性脑病新生儿治疗带来福音。本次研究对新生儿缺氧缺血性脑病发病机制治疗研究进展做一综述。
关键词：新生儿；缺氧缺血性脑病；治疗
引言
新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）主要至围产期窒息缺氧引起脑缺氧缺血损伤情况，该疾病属于引起婴幼儿神经功能损伤的主要原因。HIE常常会引起不可逆组织损伤，这使得患儿常常产生一系列神经系统后遗症，这些后遗症对新生儿脑部健康发育产生影响。针对HIE的治疗，虽然当前临床中采用的药物及非药物干预方法可改善患儿的症状，但是这些干预方法并不能完全阻止神经后遗症的发生，这也使得当前尚无有效治疗新生儿HIE的方法。近年来，临床中加强了对HIE治疗方法的研究，希望通过不断的研究探索出有效治疗HIE的方法。
1.预防细胞中钙离子堆积治疗方案
缺血缺氧后，细胞中常常会出现钙超载，这会导致细胞死亡。细胞内钙离子超载主要由于突触前神经兴奋性神经元会释放出兴奋性神经递质——谷氨酸[1]。神经递质会激活突触后兴奋性神经元膜上NMDA、AMPA受体，其中NMDA受体主要通过开放粒子通道使钙离子内流，进而激活AMPA受体，大量的钠离子内流导致突触后膜去极化，开放电压敏感的钙离子通道。此外，缺氧缺血还会导致神经元膜破坏，这样也会使钙离子内流，最终导致钙离子在细胞中大量积聚而引起钙离子超载。临床上预防钙离子堆积的方法如下。
1.1NMDA受体拮抗剂
美金胺是常用的NMDA受体拮抗剂，该药物属于金刚烷胺二甲基衍生物。美金胺可同NMDA受体离子通道中的苯环己哌啶位点结合，阻断NMDA树受体通道，使得钙离子内流行为得到控制。Rao等[2]的研究中，将美金胺注入到小鼠腹腔内，发现药物可以显著减少神经元丧失、脑梗死面积，使得缺血性脑损伤周边脑水肿与血脑障碍通透性显著下降，该研究结果充分表明美金胺具有非常明显的效果及安全性。另外，在研究结果中，发现美金胺对于缺血性新生大鼠脑保护作用显著，可改善新生大鼠脑损伤情况。
1.2AMPA受体拮抗剂
AMPA受体拮抗剂能够有效组织因为缺氧导致的AMPA受体产生兴奋毒性作用，AMPA受体过度激活同细胞凋亡延迟有很大的联系。相关研究显示，应用AMPA受体拮抗剂产生的神经保护作用要比NMDA受体拮抗剂保护作用低[3]。然而如果将两种受体拮抗剂联合使用，则往往可以发挥非常显著的脑保护作用。
1.3钙通道阻断剂
细胞中的内钙超载会引起缺氧缺血性神经元死亡情况，所以阻止钙离子的内流就起到非常重要的保护神经的作用，常用的尼莫地平、尼卡地平等钙离子通道阻断剂常常对缺氧缺血性脑损伤患儿有非常重要的保护作用。Nishida等[4]的研究中，在实验小鼠脑缺氧缺血前30min使用了尼卡地平，实验结果显示使用尼卡地平后1h小鼠脑内的血小板活化因子的含量明显下降，分析该原因主要是由于尼卡地平能够有效组织钙离子内流，这样可以组织血小板活化因子的合成。而作为NROCs的MK-801，在实验小鼠缺氧缺血前30min使用同样能够显著降低血小板活化因子的含量，该结果充分表明了应用尼卡地平联合MK-801能够显著降低脑内血小板活化因子的含量，达到控制钙离子堆积的目的。
2.限制细胞中钙离子过量的效应
2.1 一氧化氮（NO）合酶抑制剂
NO主要由脑内选择性的神经元所产生，NO合成常常在细胞液中一氧化氮合成酶催化作用下，由L-精氨酸转化成瓜氨酸产生[5]。NO同细胞膜上的谷氨酸受体尤其是NMDA受体激活有非常大的联系，这种激活通常会导致大量钙离子内流情况，这使得钙离子常常会同钙调蛋白相结合，借助激活的鸟苷酸幻环化酶形成第二信使环鸟苷酸，这样就引起了细胞中出现一系列的代谢反应。NO具有多样化的神经毒性机制，作为一种自由基结构，常常可以与其它的自由基反应生成活性更高的物质，如H自由基，这样使得NO的神经毒性作用更加显著，同时NO还常常会对线粒体电子传递链中部分成分产生抑制作用[6]。综合NO的神经毒性原理，总结为同破坏有氧代谢相关。为了有效抑制NO的毒性作用，可使用NO合酶抑制剂，Ishida等[7]的研究中就对脑缺氧缺血的7日龄大鼠使用了一氧化氮合酶抑制剂7-NI，使用后表明该常规的一氧化氮合酶抑制剂能够暂时抑制一氧化氮合酶40%的活性，但是一氧化氮合酶抑制剂7-NI则能够抑制56%的一氧化氮合酶活性，提示使用一氧化氮合酶抑制剂7-NI在保护缺氧缺血性脑损伤上效果显著。
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2.2 自由基产生抑制剂及清除剂
在脑缺氧缺血过程，机体为了维持正常的代谢，常常会通过多种途径来产生过量自由基，但是如果自由基的数量超过机体有限自由基清除能力，会导致正常的细胞受到自由基的攻击死亡。Sherman等[8]的实验显示别嘌呤醇及别嘌呤二醇属于黄嘌呤氧化酶抑制剂，在缺氧缺血性损伤的脑复苏后及恢复期均可以有效保护成年鼠的脑损伤。在消炎止痛后，环氧化酶同磷脂酶抑制剂均可显著减轻存在缺氧缺血脑的成年动物脑损伤症状。
3.防治微血管损伤治疗方法
对于新生儿HIE，细胞内钙超载明显，这会激活磷脂酶，进而刺激细胞膜释放出大量的游离型脂肪酸成分，最常见的为花生四烯酸。花生四烯酸在一氧化氮与环加氧酶-2的作用下，进一步会生成前列腺环酸、血栓戊烷、羟自由基[9]。前列腺环酸属于一种内源性抑制血小板凝聚的物质，可产生舒张血管以及增加局部血流量的作用；血栓戊烷则能够促进血小板凝聚与血管收缩的效果；大量的羟自由基能够有效抑制前列腺环酸合成酶，这样可使列腺环酸与血栓戊烷的比例失调，这会导致脑缺血后低灌注、血管中血栓形成与加重脑微循环损伤情况。针对微血管损伤防治，Liu等[10]的研究中就对存在脑缺氧缺血的7日龄鼠使用了PAF拮抗剂NB52021，研究结果显示使用后小鼠脑梗塞的发生率由90%下降为30%，这表明PAF拮抗剂NB52021在微血管防治上的效果显著。此外，消炎痛也可获得类似效果，可显著降低血清栓素B2水平。
4.其它治疗方法
针对新生儿HIE治疗，强调维持患儿正常血压、血气，维持体内酸碱平衡等[11]。随着现代分子生物技术的发展，新生儿HIE的治疗方法更加先进。
4.1 亚低温治疗
亚低温治疗始于1955年，该方法主要通过降低脑组织的耗氧量、保护血脑屏障以及抑制内源性神经毒素释放等使脑细胞结构蛋白破坏减少，起到重要的神经保护作用[12]。2010年国际复苏联合委员会指导方针中指出，针对中重度HIE足月儿，可使用亚低温治疗，并提示严格按照操作规范进行。
4.2 神经生长因子
神经生长因子为多肽类物质，能够促进中枢神经与周围神经元生长发育，修复神经元损伤[13]。最近一项研究中显示，鼠神经生长因子能促进内源性神经干细胞增值，抑制神经元凋亡，改善缺氧缺血模型鼠预后[14]。
4.3 干细胞治疗
神经干细胞发现打破神经系统损伤无法再生的传统观点，在HIE修复方面有巨大进展。干细胞神经保护机制同细胞分化、营养因子释放、促血管再生等相关[15]。使用人脐血干细胞治疗HIE经临床认可，通过治疗可显著减少细胞凋亡，改善功能预后。
5.结论
HIE是引起儿童脑瘫护残疾的主要原因。针对HIE的治疗，虽然在临床研究方面取得巨大进展，但是这些治疗方案依旧处于动物向新生儿移植过程，希望通过研究的进一步深入，一些新的治疗方案可逐渐应用于新生儿HIE治疗中，进而改善HIE预后。
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论文作者:郝宝生
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第2期
论文发表时间:2018/4/12
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