(1福建医科大学第一临床医学院 福建福州 350000）
（2福建医科大学第一临床医学院 厦门大学附属厦门市第一医院神经内科 福建厦门 361000)
【摘要】 丁苯酞软胶囊（恩必普）是一类治疗急性脑梗死的新型药物。其可阻断缺血性卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，可明显缩小脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗血栓形成和抗血小板聚集的作用。其对急性脑梗死患者的中枢神经功能的损伤及患者功能恢复有明显的临床疗效，且安全性可靠。
【关键词】丁苯酞软胶囊 急性脑梗死 临床评价
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）05-0029-02
脑血管疾病作为神经系统的常见病及多发病，是目前导致人类死亡的三大主要疾病之一，并且存活者中50％-70％患者遗留有严重残疾，给社会和家庭带来沉重的负担[1]。脑血管疾病中脑梗死最为常见，因此脑梗死治疗显得尤为重要。丁苯酞软胶囊是治疗急性脑梗死的新型药物。本文将对丁苯酞软胶囊在急性脑梗死治疗中的有效性和安全性进行系统评价。
1、急性脑梗死发病机制
1.1 发病基础
动脉粥样硬化,是一种由多种因素所致的血管壁脂质沉着形成粥糜状病灶和纤维增生,导致血管壁变厚变硬及弹性下降的病变[2]，是急性脑梗死重要病理基础。
1.2 炎症反应
多种证据表明,炎症过程在动脉粥样硬化及其并发症中起关键性作用[3]。在脑梗死急性期,由于脑组织缺血、缺氧,引起自由基产生、炎症反应等诸多因素在缺血缺氧性脑损伤中发挥重要作用[4]。如CRP和IL-18，可通过促进活性因子释放、激活补体和促凝等多种途径来共同参与动脉粥样硬化损害的发生和发展，它们可能共同参与了脑损伤炎症反应[5]。
1.3 血小板异常
脑梗死患者血小板功能异常,是脑梗死的发病机制之一。如CD62P和CD63在脑梗死的发生、发展过程中起重要作用。在脑梗死急性期血小板处于活化状态,促进和加重脑缺血的进展[6]。
2 、丁苯酞软胶囊的作用机制
丁苯酞是国际上首个作用于缺血性脑卒中多个病理环节的创新药物。动物药效学研究[7]显示，丁苯酞可阻断缺血性卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，可明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗血栓形成和抗血小板聚集的作用。大量临床实验研究显示丁苯酞可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制发挥上述作用。
3 、丁苯酞的临床研究
Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究表明，丁苯酞软胶囊用于治疗急性缺血性卒中疗效显著。2003年7月，根据SFDA2002年12月1日实施的《药品注册管理办法》有关规定，进行丁苯酞软胶囊上市后的Ⅳ期临床研究，共完成病例2050例，治疗第21天丁苯酞软胶囊的有效率为78.2%，NIHSS及BI指数优于阿司匹林。全国近3000例的大规模临床研究证明：丁苯酞软胶囊在缺血性卒中的治疗中疗效确切，安全性好，并于2010年被列入《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》，作为急性缺血性卒中的指导用药。
3.1 改善脑微循环和脑血流
急性脑缺血时首先出现急性脑微循环障碍,并继发能量耗竭,代谢失调。丁苯酞可通过调节一氧化氮合酶-氧化氮-鸟甘酸环化酶-环鸟苷酸系统(NOS-NO-cGMP)的活性,促进NO释放,防止血栓的形成[8]。在缺血缺氧时,脑细胞内ATP逐渐耗竭，丁苯酞可相应地恢复脑缺血后ATP酶活性，保证了线粒体的正常氧化和产生能量的功能，可以推迟或防止脑缺血引起的损伤[9]。
3.2 抗血栓作用
血栓形成是心脑缺血性疾病中的主要致病因素之一,丁苯酞对血栓性脑缺血疾病有治疗和预防作用[10]，其机制与升高血小板内cAMP的含量及抑制5-羟色胺释放有关。
3.3 脑神经细胞的保护作用
临床研究表明,丁苯酞能降低脑缺血侧皮层Calci neurin和 Calpain的活性,可减轻脑缺血损伤[11]。且丁苯酞能抑制神经细胞内钙库的释放而造成的脑细胞损伤,发挥脑保护作用[12],从而起到抗脑缺血作用;另有研究[13]表明,丁苯酞可以明显减少脑缺血后脑组织的渗出和脑水肿程度。
3.4 减少出血的作用
多项研究表明，丁苯酞软胶囊有改善侧支循环,增加微血管数量[14], 重构缺血区微循环,保持微血管结构形态相对完整,增加缺血区灌注,减少梗死后出血的作用[15][16]。
3.5 抗炎作用
急性脑梗死患者,脑组织发生炎性病理改变,炎性介质诱导hs2CRP产生,导致血清hs2CRP水平急剧快速升高。可激活血小板产生大量的血栓素A2(TXA2),破坏TXA2与前列环素(PGI2)之间的平衡,促进血栓形成[17]。丁苯酞能明显降低缺血区再灌注时脑损伤区的中性粒细胞数目,同时对内皮细胞损伤具有保护作用。临床观察显示,早期应用丁苯酞可显著降低急性脑梗死患者血清CRP质量浓度,减轻炎症反应,对改善脑梗死病情及预后有重要意义[18]。
3.6 保护血脑屏障
血脑屏障在保护脑组织免受血液中毒性物质及电解质大幅度变化的影响方面起重要作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆种兆忠等实验,发现丁苯酞能一定程度上减轻毛细血管超微结构的损伤,提示对血脑屏障有明显的保护作用[19]。
3.7 抗氧自由基作用
脑缺血后,氧自由基增加是造成神经元损伤的重要因素;丁苯酞可以抑制黄嘌呤，黄嘌呤氧化酶反应系统中超氧阴离子自由基的形成,发挥对缺血性神经元损伤的保护作用[20];SOD是体内主要清除超氧阴离子自由基的酶，其活性降低可造成脑内大量自由基堆积，而引起神经元受损[21]。刘小光等[22]研究结果表明，予丁苯酞治疗后，海马组织中SOD活性明显升高，从而保护受损伤的脑神经细胞。
4、不良反应
王德任等[23]进行大量文献资料统计，循证发现：胃肠道不适和肝功能异常是报告的主要不良事件。胃肠道不适（1.7%～8%）主要为恶心、呕吐等，停药后均可恢复。肝功能异常主要为ALT（1.4%～17.5%）和AST（1.9%～8.82%）轻中度升高，停药后可恢复至正常。评价结果提示丁苯酞软胶囊能有效改善急性缺血性卒中患者的神经功能缺损，且不良反应少，未见严重不良反应，临床应用安全可靠。
5、总结
急性脑梗死是神经科常见病。急性脑梗死病灶是由缺血中心区及其周围的缺血半暗带组成，缺血半暗带区缺血程度较轻，具有可逆性[24]。研究[25]证实,丁苯酞软胶囊能减小急性脑梗死的缺血低灌注区，对缺血半暗带具有保护作用，避免梗死范围扩大。且越来越多临床研究证实，丁苯酞软胶囊对改善神经功能和提高生活能力均有显著作用，对急性缺血性卒中的治疗安全有效。
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论文作者:李云1,马琪林2,(通信作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2014年第5期供稿
论文发表时间:2014-5-5
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