【摘要】 目的：研究分析食管癌放疗后复发行再程放疗的疗效及不良反应。方法：此次研究的对象是选择本院2013年11月-2014年7月共有32例放疗后复发食管癌患者，将其临床资料进行回顾性分析，入院行再程放疗，普通照射24例，三维适形放疗8例，中位剂量64 Gy，3例患者行放化疗综合治疗，TP方案，4例配合胃镜下局部扩张治疗，观察其治疗效果及不良反应。结果：所有患者近期疗效有效率为62.5%，放射性食管炎发生率为68.8%，放射性肺炎发生率为46.9%，骨髓抑制发生率为65.6%，随访至2014年12月，共有4例患者死亡（12.5%）。结论：食管癌放疗后复发再治疗时，放射治疗是较好的方法，建议采用3DCRT或IMRT技术，而再程放疗配合化疗时毒副作用却明显增加，应格外慎重。
【关键词】 食管癌； 复发； 再程放疗
Objective: To investigate the efficacy and adverse reactions of re circulation reissue radiotherapy after radiotherapy for esophageal cancer. Methods: the object of this study is to select the hospital in November 2013 July -2014 total of 32 patients with recurrent esophageal cancer after radiotherapy, the clinical data were retrospectively analyzed, who underwent re radiotherapy, 24 cases of normal irradiation, three-dimensional conformal radiotherapy in 8 cases, the median dose of 64 Gy, 3 patients were treated with radiotherapy and chemotherapy comprehensive treatment of 4 cases with TP, endoscopic local expansion treatment, observe the curative effect and adverse reaction. Results: the effective rate of all patients was 62.5%, the incidence of radiation esophagitis was 68.8%, the incidence of radiation pneumonitis was 46.9%, and the incidence of myelosuppression was 65.6%. A total of 4 patients died (12.5%) after follow up to December 2014. Conclusion: radiotherapy is a good method for recurrence of esophageal cancer after radiotherapy. It is suggested that 3DCRT or IMRT technology should be adopted, while the side effects of RT combined with chemotherapy should be increased.
Esophagus cancer; recurrence; re course radiotherapy
食管癌是指下咽部到食管胃结合部之间的由食管腺上皮或鳞状上皮非正常增生所形成的一种恶性肿瘤[1-2]，是最常见的消化道肿瘤。流行病学研究显示，世界范围内食管癌发病率位于各肿瘤第8位，死亡率第6位；中国食管癌发病率位于第6位，死亡率第4位，中国食管癌病死率居世界第1位[3]，是一种严重威胁人民生命健康的疾病。放射治疗是食管癌的重要治疗方法，但放疗后局部复发率高达80%以上[4]，导致治疗失败，复发提示肿瘤恶性度高，有较强的侵犯性和放化疗抗拒性，预后差，一旦出现复发，5年生存率0～11%[5]。复发后再治疗是临床较棘手的难题。本研究分析总结了食管癌放疗后局部复发行再程放疗的近期疗效及不良反应，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 纳入标准 再程放疗距首次放疗结束后时间>1年[6]；KPS评分>70分；经过胃镜病理活检确诊为复发；行食管钡餐造影检查证实无食管穿孔或穿孔前迹象；无明确远处转移；拒绝手术或有手术禁忌证，无放化疗禁忌证。
1.2 一般资料 本院2013年11月-2014年7月共有32例食管癌放疗后经胃镜病理检查诊断为局部复发的患者，均入院行再程放疗，其中男22例，女10例，年龄57～83岁，中位年龄69岁。病变长度：3～5 cm者9例，占28.1%（9/32），5～7 cm者15例，占46.9%（15/32），大于7 cm者8例，占25.0%（8/32）。X线分型：髓质型20例，占62.5%（20/32）；缩窄型8例，占25.0%（8/32）；蕈伞型4例，占12.5%（4/32）。CT分期[7]：Ⅰ期7例，Ⅱ期20例，Ⅲ期5例。病理：高分化鳞癌27例，中分化鳞癌4例，腺癌1例。5例患者有纵隔淋巴结转移，1例下段癌患者伴贲门癌。再程放疗距首次放疗间隔时间为13～192个月，中位时间34个月。
首次放疗情况：病灶位于食管上段11例，中段16例，下段5例，其中1例中段癌患者伴纵隔淋巴结转移，首次放疗均采用常规二维放疗（2DRT）技术，剂量59.4～70.0 Gy，中位剂量64 Gy，2例患者行放化综合治疗，奈达铂+氟尿嘧啶方案，1例化疗2周期，1例化疗5周期。
1.3 治疗方法 （1）24例采用2DRT技术：仰卧位，吞钡透视确定病灶中心，8MVX，照射野（6～7）cm×（8～10）cm，前后对穿等中心照射，2 Gy/f，5 f/w，18～20 f后复查消化道钡餐造影，根据瘤体退缩情况，重新透视定位避开脊髓，（5～6）cm×（7～8）cm，右前左后等中心照射；（2）8例采用三维适形放疗（3DCRT）技术：仰卧位，采用碳纤维定位床及热塑模固定体位，全颈部至上腹部5 mm间距CT增强扫描，图像经数字化传输进入三维治疗计划系统勾画靶区，CT显示食管壁厚度≥5 mm或不含气食管直径≥10 mm及纵隔肿大淋巴结（若有）为GTV，CTV为GTV前、后、左、右外扩1 cm，不包括纵隔淋巴引流区，上、下外扩2 cm，PTV为CTV外扩0.5 cm，并勾画重要器官（脊髓、肺、心脏）。要求90%等剂量线包绕PTV，肺V20≤30%，心脏V40≤50%，脊髓最大剂量≤40 Gy，
照射角度尽量避开脊髓及首程放疗时的照射角度。通过DVH图评估计划优劣，经物理师、副主任及以上医师共同确认计划，计划通过后行CT模拟复位，加速器验证后实施放射治疗。32例患者再程放疗剂量56～68 Gy，中位剂量64 Gy。（3）1例患者配合多西他赛奥沙利铂同步化疗2周期，1例行多西他赛顺铂化疗2周期，1例多西他赛顺铂化疗1周期，化疗过程中予以预防过敏、水化、补液、止吐、保肝等治疗。（4）3例放疗过程中因食管狭窄较严重，行胃镜下局部球囊扩张治疗，1例放疗结束后1个月行局部球囊扩张治疗。
1.4 观察指标 （1）放化疗反应评价：按照WHO不良反应分级标准和RTOG放疗反应评价标准。（2）疗效：根据放疗结束后3个月食道钡餐造影和增强CT检查结果，采用RECIST1.1实体瘤疗效评价标准进行近期疗效评估，完全缓解（CR）：病灶全部消失，且维持4周以上；部分缓解（PR）：基线病灶最大径之和减小30%以上，且维持4周以上；病变稳定（SD）：病灶无增大，但也无明显好转，介于PR与PD之间；病变进展（PD）：基线病灶最大径之和增加超过20%或出现新病灶，即病灶扩大或出现远处转移。有效（RR）=CR+PR。
2 结果
2.1 疗效及放射反应 所有患者均完成整个放疗疗程，未有中断放疗者。其中完全缓解8例，部分缓解12例，稳定9例，进展3例，近期疗效有效率为62.5%，无效率为37.5%。放射性食管炎发生率为68.8%，其中1～2级15例（46.9%），3级7例（21.9%）；放射性肺炎发生率为46.9%，其中1～2级10例（31.3%），3级5例（15.6%）；骨髓抑制发生率为65.6%，其中1～2级18例（56.3%），3～4级3例（9.4%）。
2.2 死亡情况 随访至2014年12月，随访率100%，共有4例患者死亡（12.5%）：1例患者因脑转移瘤伴脑出血死亡；1例因食管气管瘘，行鼻饲管营养支持，2个月后恶液质死亡；1例因食管气管瘘，行支架置入，置入后3周突发大出血死亡；1例因呼吸衰竭死亡。
3 讨论
食管癌的首次治疗以手术为主，不能手术或不愿手术的患者可行放射治疗或放化疗综合治疗，以根治为目的，而复发后再治疗则以改善临床症状，延长患者生存期，提高生活质量为目的，是姑息、挽救性治疗，主要有手术、放疗、化疗等方法。
李进科等[8]报道了109例食管癌放疗后复发行手术治疗的情况，手术切除率占87.2%，出现并发症的占34.9%，出现死亡的占3.7%，1、3、5年生存率分别为57.9%、30.5%、13.7%。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆李向阳等[9]报道了21例复发后手术治疗情况，手术切除率为95.2%，术后1、3、5年生存率分别为71.4%、33.3%和14.3%。王伟等[10]报道了59例食管癌复发后再手术情况，手术切除率为93.2%，并发症发生率为35.6%，死亡率为3.4%，1、3、5年生存率分别为71.9%、42.1%、38.6%。尤振兵等[11]报道了放疗后复发的病例进行手术治疗的疗效，发现手术组无论在无瘤生存率还是在3年复发率上均有显著优势，手术治疗效果明显优于非手术治疗。手术治疗仍是食管癌放疗后复发时再治疗的首选方法[12]。复发后由于局部纤维化，微循环差，再手术风险较大，手术难度增加，创伤大，并发症多，死亡率高，但手术若成功，则疗效较其他方法好，故手术适应证需严格控制，并重视围手术期准备，方能减少并发症，给患者带来根治机会，或延长生存时间，提高生活质量[10]。首程放疗后复发的食管癌患者若能选择手术治疗，大多数患者均能取得较为理想的治疗效果[13]，但由于在首次治疗时，多数已是中晚期患者，且年龄大，80%的患者已失去根治性手术的机会[14]，且部分可手术的患者由于各种原因选择了放疗，故复发后能再选择手术治疗的患者比例较首次治疗时更低。挽救性放射治疗也是食管癌放疗复发后普遍采用的手段。陈小军[4]报道了43例行三维适形再程放疗的结果，放疗剂量为50～60 Gy，近期疗效总有效率为93.02%。不良反应：放射性食管炎为44.19%，放射性肺炎为20.93%，骨髓抑制为53.49%。王权等[15]报道了50例首程放疗后复发的食管癌患者行IMRT治疗的结果，中位剂量54 Gy，治疗有效率为70%，急性放射性食管炎、急性放射性肺炎、骨髓抑制发生率分别为22%、34%、32%。本研究近期疗效有效率为62.5%，放射性食管炎发生率为68.8%，放射性肺炎发生率为46.9%，骨髓抑制发生率为65.6%。本研究与陈小军[4]及王权等[15]的报道相比，虽然照射剂量偏高，但疗效较差，放疗反应较重，分析与照射技术有关。本研究首次治疗均为普通照射，再程放疗时普通照射占75%，普通照射时照射野基本相同，靶区通常不能覆盖全部病灶，有病灶遗漏，适形度差，肿瘤部位有低剂量区，剂量不足且剂量分布不均匀，周围正常组织剂量反而过多，且因靶区内坏死、缺氧，故放疗疗效差，反应重[16]。三维适形及调强放疗以其剂量学优势、更好的肿瘤靶区覆盖和对周围正常组织的防护等优点，可在照射剂量低于普通照射的情况下进一步提高局控率并降低不良反应发生率，进而延长患者生存期。本研究三维适形放疗占25%，病例数较少，但从放疗后死亡情况看，4例死亡患者均为普通照射患者，且4例行胃镜下局部扩张的患者也均为普通照射患者，这在一定程度上也体现了精确放疗的优势。食管癌精确放疗时有累及野照射及淋巴引流区预防照射两种方法，目前研究发现，两种照射方式的局部控制率和生存率没有差别[17]，与累及野照射时区域淋巴结接受的照射剂量约为处方剂量的40%～70%，存在低剂量的放射剂量效应有关[18]，笔者建议再程放疗时照射野不宜过大，累及野照射已能满足治疗要求。关于再程放疗的适宜剂量也是临床医师关心的问题，杨丹等[19]研究后认为再程放疗剂量以50～60 Gy较为适宜，笔者32例患者再程放疗时中位剂量64 Gy，所有患者均按计划完成了整个放疗疗程，笔者认为剂量大小与患者KPS评分、再程放疗与首次放疗的间隔时间长短、放疗方式等因素有关，应小于首次放疗剂量，全身情况许可时可接近于首次放疗剂量。临床医师在再程放疗的过程中及放疗后还需密切关注放射损伤的发生情况，再程放疗的放射损伤主要表现为食管狭窄、穿孔、瘘、出血、肺功能下降、呼吸衰竭、心律失常、心梗、截瘫等，与首次放疗相比，3、4级损伤比例大，死亡率高，因本研究大部分患者为普通照射，为防止放射性脊髓炎的发生，1年内复发的患者并未再次照射[6]，再次治疗中及治疗后未出现脊髓损伤，也未观察到显著心脏损伤出现，但局部狭窄、瘘、出血、呼吸衰竭等明显增多。综合疗效及放疗反应等因素，建议复发患者行再程放疗时采用3DCRT（三维适形放疗）或IMRT（调强放疗）技术。
食管癌是一种全身性疾病，放化疗综合治疗因其协同、增敏等作用机制，能增加局部控制率，降低局部复发及远处转移，进而提高近、远期疗效，使患者长期生存率提高[20]，在食管癌首次治疗中的地位已得到肯定，但复发后再治疗时行放化综合治疗的疗效却不尽如人意。彭俊英等[21]报道了食管癌放疗后复发患者97例，随机分为放化疗综合治疗和单纯三维适形放疗的比较结果，近期缓解率分别为77.3%和80.4%，差异无统计学意义，治疗组第1、2、3年生存率略高于对照组，但差异无统计学意义，治疗组不良反应发生率明显高于对照组，差异有统计学意义。罗宏涛等[22]报道了再程治疗时单纯放疗组与放化综合组的局部控制率分别为80.0%和82.6%，差异无统计学意义，1、2、3年生存率比较也无统计学意义，虽然放化疗组局部未控及远处转移率较单纯放疗组下降，但放化疗综合治疗的不良反应却导致死亡率明显升高。本研究短期随访4例死亡患者中，2例单纯放疗，2例放疗配合化疗，考虑与放化疗病例数少及随访时间短有关，未能体现出差异。食管癌局部复发后，病灶中心坏死缺氧较首次放疗前更严重，对化疗不敏感，而化疗药物的毒副作用却使患者机体免疫力下降，生存质量降低，进而增加死亡风险，故再程治疗时放疗配合化疗无明显优势，行放化疗综合治疗应格外慎重[22]。
综上所述，食管癌放疗后复发再治疗时，虽然手术效果较好，但能手术的患者并不多，放射治疗是较好的方法，建议采用3DCRT或IMRT技术，而再程放疗配合化疗时毒副作用却明显增加，应格外慎重。
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论文作者:倪向东
论文发表刊物:《医师在线》2018年2月上第3期
论文发表时间:2018/5/2
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