傅强1 高志宇1 林凯1 王东臣1 祝子鹏1 孙汉宇1 刘超1 张杰2
【摘 要】 目的 研究幕上恶性脑胶质瘤患者手术后出现异位复发和播散转移的相关影响因素。方法 对已发现的幕上恶性胶质瘤异位复发和播散转移8例病例进行回顾性临床分析，探讨其发生发展规律。并研究患者年龄、肿瘤性质、原发部位部位、手术方式、综合治疗、发生时间等与种植转移有联系的相关因素。结果 8例中，6例为胶质母细胞瘤，2例为星形细胞瘤Ⅲ级，5例手术中将脑室打通，所有病例术后均行标准化同步放化疗及替莫唑胺六周期维持化疗。在数月内发生同侧或对侧的脑室旁亦或远隔部位肿瘤种植性转移导致病情恶化。结论 幕上脑胶质瘤种植性播散转移多发生于青壮年恶性胶质瘤患者术后6个月～1年内，与同时行替莫唑胺同步放化疗且和术中打通脑室有密切关系，故类似患者术后1年内应在较短的时间间隔内进行颅脑MRI增强扫描，以尽可能早地发现复发和播散，从而调整治疗方案，以改善脑胶质瘤患者的预后。
【关键词】 幕上恶性胶质瘤； 播散； 转移； 替莫唑胺同步放化疗
Clinical Experience of Dissemination and Metastasis of Supratentorial High Grade Glioma after Surgery
【Abstract】 Objective To investigate the cases with ectopic recurrence and metastases of brain glioma after surgery and their related influencing factors. Method we proceeded a retrospective clinical analysis of 8 patients that surffering recrudescent or transferred glioma, and then, we explored the pattern of development. In addition, the correlative factors on implantation metastasis were also in rearch, such as the patients’ age, the property of tumor, the primary position, the surgical method, comprehensive treatment, the medical surgery and so on. Results In the 8 clinical cases, 6 patients suffered glioblastoma, 2 patients got astroglioma (level 3), and 5 patients’ encephalocoele were opened during operation. All the patients received temozolomide and concurrent radiochemotherapy, but the ipsilateral or contralateral metastasis beside the ventricle or remoteness places exacerbated their condition. Conclusions implantation metastasis of supratentorial glioma mainly occurs in young adults 6 months- one year after the operation. And it has a close relationship with the openness of lateral ventricle and treatment of temozolomide concurrent radiochemotherapy. In conclusion, the patients with similar characters should take cerebral MRI enhancement scanning in the next year of resection operation to discover recurrence and metastases as early as possible, and then we can adjust treatment plans to improve prognosis of glioma.
【Key Words】supratentorial high grade glioma; Dissemination; Metastasis; temozolomide concurrent radiochemotherapy
脑胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的原发性脑肿瘤，发病率占原发性中枢神经系统肿瘤的30%。其中恶性胶质瘤约占76%［1］，术后5年生存率不足5%，绝大多数患者死于肿瘤复发和播散。术后同步放化疗，其2年生存率可提高到20%～30%。恶性胶质瘤多呈浸润性生长，故复发主要在局部原发部位，远离原发部位的异位播散转移而有临床症状的并不多见。现就本院2008年6月～2013年6月随访的241例恶性脑胶质瘤中，术后发生脑、脊髓异位播散转移的8例患者进行分析总结如下。
资 料
1．一般资料:男6例,女2例,年龄23～69岁,平均41.4岁, 临床表现为术后6～12月出现不同程度的头痛、恶心、纳差等症状。部分病人出现视力模糊或视力下降,动眼神经麻痹,走路不稳以及肢体麻木等。8例术后均行颅脑MRI平扫及强化检查。肿瘤的原发部位、播散部位、病理诊断及间隔时间如附表。
发生脑、脊髓播散转移距原发灶手术时间最长3年(30岁男性),最短7月,平均13.5个月, 均第一次术后行替莫唑胺同步放化疗。脑、脊髓播散转移部位,左颞叶星形细胞Ⅲ级转移至全椎管内1例（图1）,左额胶质母细胞瘤转移到双侧丘脑1例（图2）, 左颞胶质母细胞瘤转移到脑干和右小脑1例（图3）,左额颞叶星形细胞Ⅲ级转移到对侧额叶1例（图4），术后病理为星形细胞Ⅲ级，部分胶母,右额颞叶胶质瘤转移至右侧桥小脑角区1例,左枕顶叶胶质母细胞瘤转移至右枕叶1例，左颞胶质母细胞瘤转移到右额1例，右额胶质母细胞瘤转移到右侧脑室旁1例。8例患者其中3例播散到幕下脑干、小脑、桥小脑角区和椎管内，5例发生同侧或对侧幕上的异位复发。
图1 患者23岁，女性，左颞叶星形细胞瘤Ⅲ级术后10月复查颅内幕上未见明显复发，而椎管内颈胸腰段多发明显强化，术后病理证实为种植性转移：a～c为术后颅脑MRI示左颞叶片状长T1长T2信号，强化扫描见小片状明显强化；术后脊柱MRI（d～l）示颈、胸、腰椎管内髓外硬膜下见条形长T1长T2信号，强化扫描见明显强化，其中d～f、g～i和j～l分别为颈椎、胸椎和腰椎MRI T2WI、T1WI和强化扫描。
图2患者30岁，男性，左额叶胶质母细胞瘤术后3个月线样强化，7月原位复发，12月后双侧丘脑远隔部位播散：a、b为术前强化MRI（a-b）示左额叶病灶未见明显强化；c、d为术后6小时复查颅脑CT示左额叶低密度，后部见高密度；e～g为术后3个月复查强化MRI示左额周边较均匀线状强化；h、i术后7个月复查强化MRI示左额叶病灶明显不均匀强化；j～L为术后12个月复查强化MRI示左额叶病灶明显不均匀强化较前扩大，且三脑室旁松果体区明显强化为新增病灶。
图4 男，30岁，左额颞叶星形细胞Ⅲ级术后3年，原位复发并转移到对侧额叶：双侧额叶见片状长T1长T2信号（a～b），强化扫描（c～d）呈明显不均匀强化。
1.2 治疗及结果:本组8例均于第一次术后行标准替莫唑胺同步放化疗8例中4例行再手术。经6个月至1年的随访仅存活2例,6例死亡。
讨 论
异位播散转移是指胶质瘤的患者,是在手术切除肿瘤，间隔一段时期之后,又在颅内远隔部位出现与首次病理性质相同的肿瘤,可以伴有或不伴有原位复发瘤,所以称转移性异位复发更为妥当。
异位播散转移的机理有四种可能性:1.瘤细胞的自然转移: 血脑屏障在胶质瘤不存在[2]，肿瘤局部迅速蔓延,直接或通过蛛网膜颗粒浸润静脉及静脉窦。肿瘤细胞也可经沿着室管膜下区域、蛛网膜下腔、投射纤维束和胼胝体向远隔部位浸润生长,亦或打通脑室系统随脑脊液抽散至远隔部位种植。2.医源性转移：除了首次肿瘤切除时,使离散性较强的肿瘤组织或细胞被撕脱在脑脊液中,引起远隔部位的种植外[3]还可通过下列途径引起异位播散转移。a.骨瓣开颅引起脑静脉腔负压可吸收肿瘤细胞；b.同时手术可致切口种植;c.颅内压增高时,可使残留肿瘤疝入手术窗,促进播散。d.术后肿瘤可能直接浸润受损脑膜静脉系统。3.Cohen MS等人认为,脑胶质瘤术后放疗的致瘤作用可引起远隔部位的复发[4]。4.脑压长期增高时,可逐渐浸润、突破脑膜,发生脑内皮层疝,继而浸润到硬膜外。本组8例经MRI扫描和手术结果分析认为,3例经胼胝体延伸至对侧半球复发,3例随脑脊液播散至幕下椎管内、小脑、脑干和桥小脑角区转移复发, 2例随脑脊液播散至脑室旁复发。
影响恶性胶质瘤播散的因素
1.患者发病年龄
Delattre等报道小于45岁的胶质瘤患者有8.8%出现软脑(脊)膜播散,而大于45岁的只有1.3%[5]。本组其中有6例年龄均小于45岁,说明青壮年患者的播散的几率较大。本组年龄最小的患者为23岁女性，左颞叶星形细胞瘤Ⅲ级术后10月复查MRI颅内幕上未见明显复发，而椎管内颈胸腰段多发强化（图1），考虑种植性转移,行颈椎管内占位切除术，术后病理示星形细胞瘤Ⅲ级（图5a）
2.组织学类型和分级
胶质母细胞瘤和星形细胞瘤弥散地种植于脑、脊髓,是通过脑脊液播散最频繁的肿瘤之一。Grant称20%幕上和60%颅后窝胶质母细胞瘤能扩散至脑、脊髓其他部位[6]。而Svien尸检材料分析幕下室管膜瘤椎管内种植达30%[7]。一般认为组织学分级是决定星形细胞瘤、室管膜瘤是否发生软脑(脊)膜播散的重要因素,同一类型中分化差的肿瘤比分化好的肿瘤更易发生软脑(脊)膜播散。本组8例中有6例为胶质母细胞瘤（图5b、c），2例为星形细胞瘤Ⅲ级（图5a、d）。Lyous和Kelly也发现脑、脊髓播散多见于恶性程度较高的肿瘤,高恶性室管膜瘤有80%发生脑、脊髓播散[8]。
图5 a为病例1颈椎管占位切除术后肿瘤病理星形细胞瘤Ⅲ级，与第1次左颞叶星形细胞瘤组织学类型一致；b和c分别为病例2和3的术后标本HE染色示胶质母细胞瘤；d为病例4第二次术后标本HE染色，星形细胞瘤Ⅲ级，与第一次一致。
3.肿瘤的原发部位
文献报告,临近CSF通路上的中枢神经系统肿瘤有较多的CSF播散的发生率[9]。还有作者指出肿瘤位置是半球恶性胶质瘤中与软脑膜扩散有关的危险因素[9,10]。显而易见,临近脑室的肿瘤容易在其进展浸润时突破室管膜而进入CSF循环。本组其中3例术前临近软脑膜，5例术中打通脑室。另外,有病理证实,在儿童有CSF播散的肿瘤中,发现有肿瘤通往脑室系统的桥基(abutment),这有力地说明了CSF的播散来源[11]。另外,非功能区的肿瘤往往有较长的生存期,可能有利于转移的发现。本组患者肿瘤均位于额颞叶非功能区。
4.手术中的操作和术后治疗
胶质瘤的切除,尤其是深部胶质瘤的切除,为减少正常脑组织的损伤,常常需要分块切除,这可能增加人为种植和播散的机会,所以在操作时对周围脑组织的保护格外重要。术中进入脑室可能使肿瘤细胞随脑脊液循环发生播散。本组8名患者5例手术中将脑室打通，发生异位播散转移几率明显增加。如图1左颞叶星形细胞瘤Ⅲ级术中打通侧脑室颞角，术后10月复查颅内幕上未见明显复发，而椎管内颈胸腰段多发强化，手术病理证实为星形细胞瘤Ⅲ级，如图5a。如图2所示左额叶胶质母细胞瘤术中打通额角，术后7个月原位复发，12月后双侧丘脑异位播散。放疗及化疗可使机体抵抗力下降，增加播散可能性[12]。本组8例均在第一次术后行标准替莫唑胺同步放化疗治疗。
5.术后肿瘤残留
Grabb等研究认为,术后CT/MRI证实的残存肿瘤(虽然它与生存时间短有关),并不是CSF播散的有意义的风险因子[13], Byran等也发现残存肿瘤体积与播散关系不大[14]。但有明显残留肿瘤的患者,其转移和播散的机会较大,并且生存期短,但因病例少,统计学意义不明显。如图3左颞胶质母细胞瘤术后12个月后复查示原位复发，并转移到脑干和右小脑。
恶性胶质瘤异位播散转移的发生率和时间分布特点
1.发生率
在临床上,有症状的转移发生率要明显低于死后尸解, Vertosick等[15]在600个幕上胶质母细胞瘤中,发现有症状的转移大约仅为2%,原因可能是胶质母细胞瘤患者生存时间短,小的转移灶难以长成具有症状的体积,所以那些有症状者往往有相对较好的预后因素。本研究在241例脑胶质瘤患者中8例发生了脑、脊髓异位播散转移，发生率为3.3%，这可能与近年来恶性胶质瘤术后标准替莫唑胺同步放化疗的临床综合治疗引起患者生存期延长有关。
2．恶性胶质瘤异位播散转移时间分布特点
Grabb 等[16]报道,从原发灶诊断至发现肿瘤播散平均为 8 个月, 患者平均生存期为 11 个月。本组资料显示原发肿瘤术后发生播散时间>6个月, 平均13.5个月, 预后较差。本组患者间隔时间最长1例为3年，如图4左额颞叶星形细胞Ⅲ级术后3年，原位复发并转移到对侧额叶，术后病理图5d所示。恶性胶质瘤患者术后应密切动态观察颅脑MRI变化，最好行增强扫描，如图2左额叶胶质母细胞瘤术后6小时复查颅脑CT肿瘤切除彻底，3个月后复查颅脑MRI增强扫描示一瘤腔周围线样强化，术后7个月原位复发，12月后双侧丘脑异位播散。8异位播散转移病例提示：脑胶质瘤术后复发和播散多见于术后6个月～1年内，故术后6个月～1年内应在较短的时间间隔内进行颅脑MRI增强复查，以尽可能早地发现复发和播散，从而调整治疗方案，以改善脑胶质瘤患者的预后。
对于幕上脑胶质瘤种植性播散转移多发生于青壮年患者恶性胶质瘤术后6个月～1年内, 同时行替莫唑胺同步放化疗且与术中打通脑室有密切关系，局灶性放疗要适度, 最好不要进行重复的放射性治疗。术后每3个月复查一次头颅 MRI并强化, 如出现肢体感觉、运动障碍, 及时检查 MRI，发现肿瘤播散后, 如可行再次手术应切除肿瘤组织, 如多处播散或位置较深在, 可行全脑、脊髓或局灶性放疗, 同时予以抗肿瘤和抗血管生成药物联合治疗。
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论文作者:傅强1,高志宇1,林凯1,王东臣1,祝子鹏1,孙汉
论文发表刊物:《中华临床医师杂志》(电子版)2016年4月第7期
论文发表时间:2016/7/18
标签：术后论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 脑室论文; 胶质论文; 患者论文; 胶质瘤论文; 《中华临床医师杂志》(电子版)2016年4月第7期论文;