何金鑫 黄丽华(通讯作者)
（包头医学院 014060）
【摘要】 脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）可以激活许多与炎症发生的相关的细胞（如单核细胞和巨噬细胞等），引起相关细胞的细胞因子的合成以及释放，最终导致生物体全身炎症的发生。LPS可以与巨噬细胞表面上的Toll - 4受体（TLR4）受体相结合，引起自噬反应的发生，从而利于巨噬细胞对生物体内病原体的吞噬。近些年来，大量的研究表明LPS-TLR4/NF-kB信号通路与生物的炎症密切相关，本文主要综述了LPS，TLR4，NF - kB以及它们之间形成的通路与抗炎免疫的关系，从而为临床上LPS引起的炎症的治疗提供新的途径。
【关键词】 细菌脂多糖 Toll样受体 NF-kB 抗炎免疫
【中图分类号】R967 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）37-0027-03
【Abstract】 lipopolysaccharide (LPS) lipopolysaccharide, can activate many cells related to inflammation, (such as monocytes and macrophages, etc.), and cause the related cells and synthesis of cytokines and release, eventually leading to organism systemic inflammation. LPS can combine macrophage receptor on the surface of Toll - 4 (TLR4) receptors, causing the occurrence of autophagy reaction, thus conducive to macrophage phagocytosis of biological pathogens in the body. In recent years, a large number of studies have shown that LPS - TLR4 / NF - kB signaling pathway is closely related to inflammation of the creatures. This paper mainly summarized the LPS, TLR4, NF - kB and formation of the channel between them and the relationship of them. This paper provides a new way for the clinical treatment of inflammation caused by LPS.
【keywords】 lipopolysaccharide Toll-like receptor NF-kB anti-inflammatory-immunity
近些年的研究发现Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）在抗炎免疫的机制研究中具有非常重要的意义[1]。Toll样受体能够识别病原微生物中的细菌脂多糖分子。最近，TLRS在抗炎免疫中的作用日益受到重视，同时发现TLRS与临床上炎症疾病关系密切。其中，人们最早发现了TLR4受体，该受体被激活后能够通过信号传导激活NF-kB，NF-kB对其它的基因的表达进行调控，其中，可以调节血多炎症介质和细胞因子的表达，起到抗炎免疫调节的作用[2]。研究发现，NF-kB在能够在全身相同炎症反应综合症中起到信使的作用，在其发病的早期，生物体的局部的炎症能够通过NF-kB介导炎症细胞因子的激活。因此，TLRs/NF-kB通路在炎症的发生和发展中起到了极其重要的作用。
TLR4/NF-κB信号通路
TLR4/NF-kB通路是近些年来发现与抗炎免疫机制密切相关的信号通路，该通路的传导有两种途径，分别为MYD 88非赖途径和MYD 88依赖途径。两种通路相互作用，相互依赖，共同完成信号转到的过程。
近些年的研究表明，TLR4受体的激活需要四种蛋白的调节，包括髓样分化蛋白88（myeloid differentiation factor 88,MYD 88）、MyD 88接头蛋白（MyD 88-adaptor like，MAL）、TLRS相关的干扰素活化因子（TRIF）和TRIF的接头分子（TRIF-related adaptor molecule,TRAM），这四种接头蛋白均能够将信号传递到TIR的结构域，进而激活MYD 88非赖途径和MYD 88依赖途径[3]。
MYD 88非赖途径是MyD 88接头蛋白MAL掌控的，该途径TLR4上的TIR结构域与MAL通过复杂的相互作用，能够使得NF-kB p65 亚单位上的S536发生磷酸化的反应，进而，处于游离状态的NF-kB可以进入细胞核中[4]，与靶向的DNA进行结合[5]，使得促炎症细胞因子得到表达[6]。MyD 88依赖性途径主要是通过介导NF-kB信号通路的活化和相关的细胞因子所产生的。MyD 88属于一类特殊的接头分子，TLR4受体的TIR所属的结构单位能够与MyD 88蛋白结构中的羧基端产生作用，进而能够使得MyD 88活化。活化后的MyD 88可以使得与IL-1相关的酶（interleukin-I receptor-associated kinase, IRAK）发生磷酸化的反应，从而使生物体细胞胞质内的炎症因子受体得到激活[7]。被活化的因子通过生长因子TGF-β激酶与IKK信号连接，最终使得NF-kB进入到细胞核中[8]，结合靶向的DNA[9-10]。
LPS-TLR4/NF-κB信号通路与抗炎免疫的研究
对于TLR-NF-kB通路的信号传导主要是对TLR4的研究，TLR的被激活既能够导致炎症的发生，还能够促进生物体抗原特异性的免疫反应的成熟与分化[11]。对于TLR-NF-kB信号通路中的一些相关的下调因子已被一些学者所研究，其中，Nomura[12]等人研究发现，LPS的介入能够导致生物体细胞表面上的跨膜受体TLR-MD2表达的降低（MD2是TLR4对LPS识别反应中的一种极其重要的膜蛋白）。IL-1β通过生物体的白细胞介素1的受体起到一定的作用，因而，不会对TLR4-MD2的表达将不会受到影响。有文献报道[13]，作用于Toll样受体蛋白对于TLR所介导的信号通路的传导有负调节的作用，当生物体细胞受到刺激的时候，该种蛋白能够使IRAK的活性受到一定程度的抑制，最终导致TLR介导信号通路转导的阻断。另外，还有些研究发现[14]，RIP1能够活化TRIF诱导的NF-kB[15]，RIP3可以起到一定的负作用在TRIF-RIP1诱导的KF-kB信号通路[16-17]。
近些年来，大量的关于LPS-TLR4/NF-κB信号通路的实验被科研学长所研究，人们把焦点都集中的聚集到能够影响LPS-TLR4/NF-κB信号通路的因素都有哪儿些？其中，有学者发现，生物体的甲状腺受体互动蛋白6（Thyroid receptor-interacting protein 6, TRIP6）如果表达过度[18]，能够减弱受体相互作用蛋白2介导的NF-kB的信号通路的活化[19]，而TRIP6的活性降低可以抑制TNF、Nod1和IL-1所活化的NF-kB信号通路[20]。另外，有报道ABIN-3的表达过度也可以对LPS-TLR4通路中的NF-kB所依赖的TRAF6的下游以及IkB激酶产生一定的抑制作用[21]，进而对LPS-TLR4/NF-κB信号通路中的TLR4的表达产生严重的影响。Wullaert等人对活化NF-kB的细胞抑制物进行了深入的研究，实验发现结合锌脂蛋白A20是一种多刺激因子[22]，锌脂蛋白A20在NF-kB的信号通路阻断中起到了极其重要的作用[23]，锌指蛋白能的NF-kB活化抑制剂3（ABIN-3）在LPS-TLR4/NF-κB信号通路中起到了重要的作用[24]。
TLR 4的表达多少受IL-1β、TLR4 和IL- 4增强子等多种细胞因子的调控, 而影响TLR 4 表达量的细胞因子与IL-4、IL-1β又和NF-κB有关，前面讲到的大量研究说明能激活NF-κB的除了TLR4调控的细胞内信号通路外还有TNF-α、IL-1调控的细胞内信号通路的影响，所以在许多炎症疾病的发生和发展的过程中，TLR4和NF-κB可能不是简单的上游与下游的简单关系，他们在某些细胞因子的参与下形成比较复杂的网络关系，起到相互调节的关系。
大量的学者通过药物对LPS-TLR4/NF-κB和炎症疾病的治疗作用的研究进一步的证实了LPS-TLR4/NF-κB与抗炎免疫具有密不可分的关系。其中，闫曙光[25]等人通过研究乌梅丸及对乌梅丸拆方对大鼠溃疡性结肠炎的作用研究表明，乌梅丸及其拆方可以通过调节MYD 88依赖途径影响TLR4/NF-kB信号通路的传导，从而抑制其下游的细胞因子和炎症介质的释放，对大鼠溃疡性结肠炎起到一定的治疗作用。而刘伟光[26]等人对大鼠重症胰腺炎的研究中发现，肺组织TLR4和NF-kB表达之间显著正相关的关系，并且早期TLR4/NF-kB信号通路传导途径的激活在重症胰腺炎的发生和发展过程中起到了重要的作用，并且实验中还发现大黄附子汤可以有效的抑制TLR4/NF-kB通路限号传导途径的激活，同时，调节了TNF-α和IL-1β的过度释放，从而减轻了生物体胰腺炎的损伤程度。
陈欧[27]等人通过研究姜黄素对大鼠溃疡性肠炎中TLR4/NF-kB信号通路的情况，实验结果表明TLR4/NF-kB信号通路及其下游细胞因子IL-27在大鼠的溃疡性肠炎免疫反应的过程中起到了重要的促炎作用，是溃疡性结肠炎发病机制中的重要信号通路之一。而姜黄素可以通过阻断TLR4介导的NF-kB信号通路，抑制NF-kB的活性从而起到了抗炎的作用。另外，王艳艳等人研究LPS-TLR4复合物在脓毒引起的全身炎症反应综合症中的影响时发现，LPS通过TLR4诱导的巨噬细胞活化的两条通路中，MYD 88非依赖的信号传导途径与LPS-TLR4复合物关系密切，其机制可能是LPS-TLR4复合物对MYD 88非依赖的信号传导有一定的抑制作用，通过抑制LPS刺激的TRAM mRNA 的表达，影响它的下游信号分子的传导，包括NF-kB和IRF3等分子活化，进而实现对巨噬细胞活化的影响。
问题与展望
LPS、TLR4以及NF-kB的发现，他们功能的研究以及他们之间形成的通路的探索使得人们对抗炎免疫的认识到达了一个新的高度和水平。由于LPS-TLR4/NF-kB通路在抗炎免疫反应中的关键性和重要性，越来越深入的研究正在被许多科学家所关注。目前关于TLR?-NF-NF-kB的研究主要集中在TLR对自身结构机制的识别、NF-kB激活的调节机制以和对TLR导向的抗感染药物的研究等方面，在取得一定进展的同时，我们也要更深层次的思考，TLR4对内源性分子真的能进行识别么？对于LPS-TLR4/NF-kB通路的调控来说，是不是还有其他的因素影响？对于抗炎免疫药理学来说，是否还有其他的通路对其有影响，其他通路对抗炎免疫的影响与LPS-TLR4/NF-kB通路是否有相关，具体的关系是怎样的？对于这些问题的不断深入研究，将拓宽我们队病原体与抗炎免疫之间的作用的复杂性的进一步认识，同时，为进一步开发研究以LPS-TLR4/NF-kB通路为靶向的药物提供一定的理论和实验基础。对于临床研究来说，LPS-TLR4/NF-kB通路中的某些环节的干预可能成为临床治疗的一种有效的策略，为临床一些感染病的预防提供一条新的思路，并且极有可能提高脓毒休克以及一些其他的感染性疾病的治疗效果。
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论文作者:何金鑫,黄丽华(通讯作者)
论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年37期供稿
论文发表时间:2014-4-10
标签：信号论文; 受体论文; 炎症论文; 细胞因子论文; 免疫论文; 作用论文; 抗炎论文; 《中外健康文摘》2013年37期供稿论文;