【摘 要】目的：系统评价 CYP2C19 基因多态性与伏立康唑药物代谢动力学的关系。方法：从2010年1月至 2017年8月，计算机检索 Cochrane 图书馆、Pub Med、Embase、Med-line、CNKI 等数据库。收集有关 CYP2C19 基因多态性与伏立康唑药代动力学关系的研究。用 Rev Man 5. 3 软件对符合纳入标准的研究进行 Meta 分析。结果：共纳入 12篇回顾性研究。其中，英文10篇，中文2 篇。研究分析结果表明，3 种基因型对 Cmax的影响没有统计学差异，对 AUC 和 T1 /2的影响十分显著；不同基因型组人群的 AUC、T1 /2、Tmax、MRT等各不相同。结论：伏立康唑代谢与 CYP2C19 基因多态性有显著相关性。
【关键词】CYP2C19基因多态性；伏立康唑；药代动力学；影响；评价
1 引言
伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用。伏立康唑的药代动力学具有较大的个体差异性，因此会影响到药效学特征。这种差异性是由于个体基因的多态性造成的，伏立康唑主要经CYP2C19 和CYP3A4代谢，CYP2C19基因多态性对其药代动力学过程有着显著影响。为了系统化的评价CYP2C19基因多态性与伏立康唑药代动力学之间的关系，本文收集了有关伏立康唑动力学相关研究的文献进行了分析，具体报告如下。
2资料与方法
2.1 材料
从2010年1月至 2017年8月，利用计算机检索 Cochrane 图书馆、Pub Med、Embase、Med-line、CNKI 等数据库，收集有关 CYP2C19 基因多态性与伏立康唑药代动力学关系的研究。
具体纳入标准为：①研究类型：国内外有关CYP2C19 基因多态性与伏立康唑药代动力学关系的研究。②研究对象：使用伏立康唑药物治疗或者预防真菌感染的患者或健康人群，不限年龄、性别和种族，需要经过血药浓度检测和CYP2C19 基因型检测。③干预措施：根据基因检测的结果，将患者分为纯合子快代谢型（EMs）基因型组（CYP2C19*1/*2）、杂合子快代谢型（HEMs）基因型组（CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3）、慢代谢型（PMs）基因型组（CYP2C19*2/*2，CYP2C19*2/*3或CYP2C19*3/*3）。④结局指标：不同基因型伏立康唑的峰浓度；浓度-时间曲线下面积；半衰期；达峰时间。
排除标准：综述型文章；病例报道；会议摘要；每组的基因型与对应结局指标缺少。
2.2方法
利用计算机检索 Cochrane 图书馆、CNKI、Pub Med、Embase、Medline等数据库。中文检索式：“（CYP2C19 or 多态性 or 基因型）和（伏立康唑 or威凡）”。英文检索式：“（CYP2C19 or polymorphism or genotype）and（voriconazole or Vfend）”手工检索式：从文献的参考文献中寻找符合纳入标准的文献。
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2.3文献筛选和数据提取
选择两位评价者单独阅读和筛选文献，经由讨论制定标准数据提取表。个人独立提取资料，互相交叉核对，出现不同意见经讨论解决。
最终提取以下资料内容：患者性别、年龄、种族、疾病或者健康，试验设计，伏立康唑的给药方式和每次剂量，伏立康唑基因型、峰浓度、谷浓度，血药浓度时间曲线下面积，基因分型方式与对应的结局指标。
2.4统计学处理
用 Rev Man 5.3 软件对符合纳入标准的研究文献进行 Meta 分析。用卡方检验进行异质性检验，以P＜0.05表示研究存在异质性。然后用随机效应模型进行数据分析，并通过剔除异质源进行敏感性分析。计量资料以“均数±标准差”表示，如果文献提供的数据是以区间值表示的（最大值、最小值、中位数），则要根据一定的公式将区间值转换成均数±标准差。最后合并分析结果，用均数差表示。
3结果
3.1纳入研究的特征
按照设置好的检索策略，本研究一共搜索到732篇相关文献，共包括了176人的文章。通过专人阅读文献的题目、摘要、全文，最后有12篇文章符合纳入标准，其中10篇英文，2篇中文。这12篇文章中有1篇属于回顾性研究，其余11篇均为前瞻性试验研究，而且其间质量差异较大，相互之间存在很多不一样的地方。
3.2统计结果分析
从文献中发现，这些研究中，分别证明了：
CYP2C193种基因型对不同基因型人群的血药浓度（Cmax）的影响差异无统计学意义（P＜0.05）。
对浓度-时间曲线下面积（AUC）的研究中，EM组与HEM组以及EM组与PM组相比，之间均存在较大差异性（P＜0.05），而HEM组与PM组之间相比，无显著差异（P＞0.05），3组对AUC的影响差异有统计学意义（P＜0.05）。
对半衰期（t1/2）的研究中，EM组与HEM组之间不存在异质性（P＞0.05），且对t1/2的影响无显著差异（P＞0.05）；EM组与PM组相比、HEM组与PM组相比之间存在显著异质性（P＜0.05），且对t1/2的影响有统计学意义（P＜0.05）。
对达峰时间（tmax）的研究中，EM组与HEM组相比、EM组与PM组相比以及HEM组与PM组之间无显著特异性（P＞0.05），且对tmax的影响差异无统计学意义（P＞0.05）。
4讨论
研究证明，CYP2C19 3种基因型对伏立康唑的药代动力学参数有显著影响，其中显现的异质性与其药代动力学特性相符。通过3种基因型对AUC、Cmax、t1/2、tmax的影响的对比，可以说CYP2C19的基因型是影响其代谢的主要因素，因此在治疗时要根据患者CYP2C19的遗传变异方向（EM、HEM、PM），制定特异性的伏立康唑真菌感染的个体化药物治疗方案，实现诊断导向性治疗，以提高治疗效果。
参考文献：
[1]王璨珏，唐惠林，段京莉.CYP2C19基因多态性对伏立康唑药代动力学影响的系统评价[J].中国临床药理学杂志，2011，27（8）：607-611.
[2]黄菲，夏春华，熊玉卿.细胞色素P450（CYP）3A5与CYP2C19基因多态性对伏立康唑在健康人体的药代动力学特征的影响[J].中国临床药理学杂志，2011，27（10）：762-766.
[3]黄菲. CYP3A5、CYP2C19基因多态性对伏立康唑在中国健康人体内药代动力学特征的影响[D].南昌大学.
论文作者:武珊珊
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2017年7月第13期
论文发表时间:2017/12/26
标签：多态性论文; 动力学论文; 基因论文; 基因型论文; 文献论文; 浓度论文; 统计学论文; 《中国医学人文》(学术版)2017年7月第13期论文;