荆门市第二人民医院消化内科 湖北荆门 448000
【摘要】目 的 评价内镜直视下将化疗药物注入食道肿瘤组织（间质化疗）联合金属带膜支架置入术治疗晚期食管癌的临床疗效。 方 法 45例中晚期食管癌患者按完全随机法分为单纯支架置入组（A组22例）和瘤体内注入5-氟尿嘧啶（5-Fu）+支架置入组（B组23例），对两组临床疗效、生活质量改善指标（体力、体重变化）、生存期、不良反应等进行评估。 结 果 B组治疗有效率（RR）、临床受益疗效率（CBR）、生活质量改善指标以及生存期等方面均高于A组，B组术后再狭窄发生率明显低于A组。 结 论 合并食道恶性狭窄的中晚期管癌应用间质化疗支架置入术是安全有效的治疗方法。
【关键词】间质化疗 5-氟尿嘧啶 金属带膜支架置入 中晚期食管癌
食道恶性狭窄导致进食困难是中晚期食管癌患者临床常见的并发症之一，合金带膜支架置入是短期内迅速解决这一难题的有效方法。我院采用内镜直视下将化疗药物（5-氟尿嘧啶）注入食道肿瘤组织联合金属带膜支架置入术治疗中晚期食管癌疗效显著。现通过比较该方法与单纯支架置入术的临床疗效，探讨该技术的临床应用价值。
1 材料与方法
1．1一般资料 经病理确诊的无手术指征或自愿放弃手术的食管癌患者45例，男25例，女20例，年龄45—78岁，中位年龄51岁。入组条件：①所有病例均有Ⅲ级以上吞咽困难；②临床分期均在Ⅲ期以上；③ Karnofsky评分≥60分；④无化疗禁忌证；⑤无严重心肺脑等严重内科疾患；⑥治疗前肝、肾功能、血常规、凝血功能、心电图均正常；⑦无穿孔前征象；⑧无合并食管气管瘘；⑨预计生存期≥3个月；⑩用本方案治疗期间不进行其他抗肿瘤治疗。患者按入院先后分组，分别纳入单纯支架置入组（A组）22例和间质化疗+支架置入组（B组）23例。两组患者性别、年龄、临床分期、病理类型、病变部位等方面的差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
注：Stooler分级法：0级为正常饮食，Ⅰ级能进软食，Ⅱ级能进半流质饮食，Ⅲ级只能进流质，Ⅳ级不能进任何饮食。
1．2 治疗方法 两组均行消化道内镜或上消化道造影、CT影像等检查确定病变部位、狭窄程度及病变长度，45例患者均采用国产镍钛合金网状带膜支架，术前准备同胃镜检查。
A组：插入胃镜观察食管段病灶情况，确定狭窄部位及病变长度，从活检孔中伸入导丝置至胃底部，退镜，选用相应长度及直径的支架（支架长度均超出病灶上下端各2cm），将装好支架的推送器沿导丝进入并通过狭窄部，使狭窄段位于支架中央，再次插镜至病灶上端，固定推送器内芯，回拉外套缓慢释放支架，拔出推送器及导引钢丝，内镜下确认支架位置及扩张情况。
B组：每例患者按体表面积200mg/m2计算5-氟尿嘧啶（5-Fu）预定给药剂量，总量不超过500mg。常规胃镜检查，在食管癌灶局部凸显处（内径最小的狭窄段）或由远端至近端选择多个穿刺点，各点尽可能处于不同水平面，用注射针将预定量5-FU药液注入瘤体内，每处穿刺点注入0.5-1ml（约20mg），术中出血用凝血酶或8％冰盐水去甲肾上腺素溶液喷洒。三天后复查胃镜观察狭窄部位，瘤体缩小至预期效果后置入合适的支架（置入方法同A组）。
1．3 疗效评价 客观疗效参照WHO指定标准进行评价，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、病情进展（PD）。完全缓解和部分缓解判定为有效。有效率（RR）=CR+PR。临床受益疗效（CBR）= CR +PR+SD。体力状况参考Karnofsky评分（KPS），治疗后KPS评分较治疗前增加≥10分者为阳性改善，减少≥10分为阴性改善，介于两者之间为稳定。体重指标为排除水肿或体腔积液后的重量。治疗后体重较治疗前增加≥7%为阳性改善，减轻≥7%为阴性改善，介于两者之间为稳定。生存期：从治疗开始至死亡或末次随访时间。
1．4 统计学处理 采用SPSS13.0版统计软件，统计学分析采用Ⅹ2检验或非参数检验，P<0．05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2．1 随访率 所有病例均获随访，随访率100%。
2．2 临床受益疗效 A组CR、PR、SD、PD分别为0、10、7、5，有效率（RR）为45.4%，临床受益率（CBR）为77.2%。 B组CR、PR、SD、PD分别为0、16、5、2，有效率（RR）为69.5%，临床受益率（CBR）为91.3%。两组比较各项指标差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2．3 体力状况 A组阳性改善者6例，稳定者9例，阴性改善者7例；B组阳性改善者13例，稳定者8例，阴性改善者2例。两组改善率差异有统计学意义（P<0.05）。
2．4 体重指标 A组阳性改善者9例，稳定者8例，阴性改善者5例；B组阳性改善者16例，稳定者5例，阴性改善者2例。两组改善率差异有统计学意义（P<0.05）。
2．5 生存期 A组生存期限为5-13个月，中位生存期5个月；B组生存期限为8-24个月，中位生存期11个月。B组平均生存期明显延长于A组(P <0.01)。A组患者3、6、9、12个月的生存率分别为70.3％、56.2％、29.5％、7.0％；B组患者分别为89.5％、72.4％、58.3％、30.5％，两组生存率差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
2．6 不良反应 B组因使用化疗药物5-Fu，其不良反应与药物副作用相关，包括白细胞轻度下降（6/23，约占26.0％）、轻微恶心、腹泻（4/23，约占17.3%），经积极对症处理后，患者均能耐受，不影响治疗的进行。B组再狭窄发生率（5/23，约占21.7％）明显低于A组（10/22，约占45.4%）。其余食管支架置入术相关并发症两组间差异无显著性（P>0.05）。见表5。全组病例没有出现消化道大出血、食管穿孔、食管气管瘘、严重肝功能损害、骨髓抑制等严重不良反应。
3讨 论
对于合并食道恶性狭窄的中晚期食管癌患者施行食管金属带膜支架置入术，内支架自膨可迅速扩展食管狭窄处，改善进食困难症状，提高生活质量，但支架置入并不能阻止肿瘤继续生长，所以该治疗在延缓患者生存期方面的疗效甚微。本组单纯支架置入组中位生存期仅为6个月。
术后联合化疗是提高患者生存率的有效方法，但全身化疗药物对目标的选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对体内其他正常组织和细胞造成损害。而且食管癌大多是鳞癌，与大多数消化道恶性肿瘤一样，具有低血供的特点，所以全身化疗时能够到达肿瘤组织起作用的药量很少【1】。
为使肿瘤患者更合理的用药，20世纪90年代初期， Mohirddin【2】就提出了间质化疗(Interstitial chemotherapy)的概念，即将抗癌药物载入到可降解或不可降解的赋形剂中制备成缓释药物系统，经不同方式植入(或注入)肿瘤组织、瘤周组织、瘤周组织的间质中或肿瘤切除后的瘤床，使植入部位持久保持局部高药物浓度，延长药物与肿瘤细胞的作用时间来提高临床效果，同时最大限度降低化疗药对患者的全身性毒性反应，更好地发挥肿瘤的局部控制作用，实现肿瘤靶向治疗的目的【2】。
5-氟尿嘧啶（5-Fu）是治疗食管癌的常用化疗药物。5-Fu本身并没有抗肿瘤活性，它经静脉注射后，在体内的代谢有两中形式：肝脏中为分解代谢，组织中为合成代谢。约80%的药物在肝脏降解为没有活性的产物如CO2经呼吸道排出体外，另20%在组织合成代谢转化为有活性的产物，如5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸，其在细胞内阻止脱氧尿苷酸转变成脱氧胸苷酸，进而引起肿瘤细胞崩解、坏死。故本试验选择5-Fu作为间质化疗药物，将其直接注入食道肿瘤组织内，避免肝脏首关消除，减少药物分解代谢，有效发挥药物局部抗肿瘤作用。研究显示【3】，采用肿瘤病灶部位5-Fu缓释注入剂可使肿瘤局部药物浓度为静脉化疗的20-500倍，有效药物浓度扩散距离3-7cm，缓慢释放作用时间达3-10天。本试验中瘤体内注入5-Fu联合支架置入组再狭窄发生率为21.7%，明显低于单纯支架置入组（45.4%），考虑与5-Fu药物局部抗肿瘤活性增加有关【4】。
上海医科大学药学院徐子猷【5】等用高效液相色谱法测定被埋人5-Fu植人剂后家兔血清中及植入处肌肉组织的药物浓度。结果表明：植入植入剂后，5-Fu在体内能缓慢、恒定、时间释放，使植药处维持较高浓度，而血药浓度长期稳定在较低范围。江洪【6】等报道食管癌术中植入5-Fu缓释剂有效安全。茹甫毅【7】等对35例晚期食管癌患者采用内镜下植入5-Fu缓释粒子于食管癌组织中再结合放疗，近期总有效率达91.4%，不良反应大多数为I-Ⅱ度。.李文献【8】等报道食管癌术中植入5-Fu缓释剂，治疗有效率达61%。高宏键【9】等报道内镜下植入5-Fu缓释剂治疗Ⅲ-Ⅳ期食管癌，平均有效率为70.9%。本组试验有效率为69.5%，与上述研究结果相近，均明显高于文献报道的常规静脉或口服化疗疗效【10】。
间质化疗在改善食管癌患者生存期方面，文献鲜少有报道。动物实验中，贺银成【11】等将5-Fu植入剂(5-Fu cI)置于大鼠肝包膜下，观察表明：5-Fu cI无明显胃肠道毒性及骨髓抑制作用，置入鼠体后可在植入剂局部长期形成一药物高浓度区。将5-Fu cI插入walker-256移植性鼠肝癌旁，可使带瘤鼠生存期明显延长，抑瘤率达96.3％，光镜下见大量癌细胞坏死。本试验中瘤体内注入5-Fu联合支架置入组中位生存期11个月，明显高于单纯支架置入组（5个月）；6个月以上的生存率（58.3％、30.5％）也明显高于单纯支架置入组（29.5％、7.0％），显示间质化疗对食管癌患者的中远期疗效显著。
综上所述，对于合并食道恶性狭窄的中晚期食管癌，内镜下局部植入5-氟尿嘧啶联合金属带膜内支架植入术是一种安全有效的治疗方法，间质化疗在改善食管癌患者生存期方面有待于大样本长时间随访的研究探讨。
参考文献
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论文作者:杨文涛 邹傲
论文发表刊物:《临床医学教育》2018年3期
论文发表时间:2018/4/19
标签：食管癌论文; 支架论文; 肿瘤论文; 药物论文; 患者论文; 疗效论文; 狭窄论文; 《临床医学教育》2018年3期论文;