【摘要】复发性流产由于其复杂的发病机制，已经成为困扰生育期妇女的一个严重的问题，对于本病的防治也是医务工作者的一个严峻的考验。复发性流产的病因较为复杂，目前在临床上已知的病因主要包括遗传因素、生殖道解剖结构异常、内分泌失调、感染因素、血栓前状态、自身免疫因素以及男性因素等。由于该病是临床上的一大难题，患者反反复复的流产，极度困扰患者的身心健康，使得患者家庭的稳定和谐遭受到了极大的影响。
本文就上述病因进行简要综述，为预防及治疗复发性流产的进一步研究提供依据。
【关键词】复发性流产；病因；堕胎；滑胎；综述
【中图分类号】R714.21 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）35-0006-03
The etiology of recurrent spontaneous abortion
Cai Shiying,Li Ji.
Longhua Hospital affiliated to Shanghai University of TCM,China.
【Abstract】Due to the complicated pathophysiological mechanisms, recurrent spontaneous abortion has been a severe problem besetting women of reproductive age, controlling of RSA challenges clinicians as well. The causes of RSA are involved. So far, the clinically identified causes include genetic factors, anatomical abnormalities, endocrinological disorders, infections, thrombophilic, immunologic, paternal factors, etc. Miscarriages that occur so often have greatly affected the physical and mental health of sufferers as well as the harmony and stability in their families. The purpose of this article is to review the above-mentioned causes of briefly reviewed, for providing basis to further research on the prevention and treatment of RSA.
【Key words】Recurrent spontaneous abortion;Etiology;Miscarriage;Habitual Abortionreview
复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一配偶发生连续2次及2次以上的自然流产[1]，大约有1%～3%的育龄期妇女受到此病困扰，并且80%以上的流产发生在妊娠12周之前[2]。妇女既往自然流产次数的增多，再次发生流产的几率增加。既往已有1次自然流产史的育龄期妇女再次妊娠，其流产的发生率大约为13%～17%；既往有2次自然流产的育龄期妇女再次妊娠，其流产的发生率约在38%；有4次及以上流产史的患者，若得不到适当的治疗，绝大多数将再次发生流产[3]。RSA已经严重影响育龄妇女的身心健康及其家庭的和谐，因此，本文就上述病因进行简要综述，为预防及治疗复发性流产的进一步研究提供依据。
RSA的病因极为复杂，染色体异常、解剖结构异常、内分泌失调、感染因素、血栓性疾病因素、自身免疫因素以及男性因素为目前已知的病因。除了已经知晓的病因外，临床上大约有一半的RSA患者发病原因不明，我们称这些统称为不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)。
1.染色体异常
目前医学界比较公认的观点是：引起早期RSA的最主要因素可能是染色体异常。染色体异常包括胚胎染色体异常和夫妻双方染色体异常。
国外研究学者表明[4]有一半的早期流产发生是由于染色体异常导致的。其中胚胎的染色体异常是可能是发生流产的最主要原因之一，约有20%的自然流产发生是由于胎儿染色体异常导致的[5]。
另一个导致早期流产的主要因素是夫妻双方的染色体异常，李亚丽[6]等通过对962对RSA夫妇染色体核型分析发现，染色体异常的检出率明显高于一般正常人群，并且自然流产次数越多的患者，检测出染色体核型异常的概率越高。
2.解剖结构异常
子宫是孕育胎儿、种植胚胎的主要场所，解剖学因素通常是首要被考虑的因素。解剖结构异常一般分为原发和继发两个方面。
2.1 原发性因素
原发性因素主要指先天性的子宫畸形或宫颈机能不全。在RSA患者中最常见的子宫畸形依次为纵膈子宫、双角子宫和双子宫，发生率分别是50%、32%和5%～7%。先天性子宫畸形导致流产的机制至今仍未明确，可能与宫腔容积缩小、血液供应不足有关。宫颈机能不全是导致中晚期流产以及早产的重要因素，由于宫颈组织学缺陷，使子宫峡部的部分功能存在缺陷，宫颈内口表现出病理性松弛及扩张，导致宫颈管张力降低，到了孕中晚期，无法承担胎儿及附属物的重量，刺激子宫导致宫缩，继而发生早产。
2.2 继发性因素
继发因素主要指Asherman 综合征、子宫平滑肌瘤、后天宫颈机能不全等。翁梅英[7]对RSA患者进行宫腔镜检查后发现1/3的RSA患者存在不同程度的宫腔粘连情况。近年来临床上越来越多的使用宫腔镜手术操作，多次的宫腔操作史容易直接创伤或因继发感染损伤子宫内膜和（或）肌层，引起子宫肌壁的粘连。良好的宫腔环境是胚胎生长发育的基础，宫腔粘连会导致宫腔环境改变，使得胚胎发育受阻，严重的可能最导致流产，并且由于宫腔粘连处主要组织为疤痕组织，血供不良，如果受精卵在此处着床，也可能妨碍胚胎发育；子宫肌瘤会压迫宫腔，使宫腔变形；又或者是由于子宫肌瘤影响内膜基底层的血供，干扰胚胎着床。
3.内分泌失调
导致内分泌异常的因素很多，这些因素既能独立存在，又能各种因素相互影响，因此由于内分泌因素导致RSA的发病原因表现极为复杂且具有不确定性。
3.1 孕酮水平低
由黄体分泌的孕酮是胚胎着床的重要条件，在维持早期妊娠中有着极其重要的作用，商微[8]等通过对黄体早期孕酮水平与RSA关系的研究发现两者关系密切，如在黄体期适时适量的补充孕激素则可以提高RSA的保胎率。
3.2 甲状腺功能异常
甲状腺功能异常包括甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退，甲状腺功能异常与流产的关系吸引了众多学者的研究。王敏[9]等人的一项临床研究结果表示，甲状腺功能异常可以导致RSA的发生率上升，与RSA存在相关性，但是两者之间的发病机制尚不明确，学者推测这可能是由于垂体-甲状腺调节轴的分泌异常，导致性腺功能异常，进一步导致不良妊娠结局的发生。
尽管没有确切的证据证明甲功异常与RSA的发生有直接的关系，但是我们依旧应该严格检查RSA患者的甲状腺功能情况，目的除了提前减少可能导致RSA发生的因素外，更因为有研究表明[10]在存在智力低下或运动能力低下的新生儿，其母亲可能是加减患者或者是亚临床甲减患者的可能性较大。
3.3 高泌乳素血症
泌乳素是参与调节生殖系统的重要激素，在妊娠早期对胚胎着床和维持妊娠起着重要作用。颜耀华[11]等通过在一项临床研究中发现有高泌乳素血症史的患者接受辅助生育治疗时的妊娠率及着床率明显低于没有高泌乳素血症史的患者组，说明高浓度的催乳素可能通过影响早期胚胎的发育和黄体功能导致妊娠不良结局的发生。溴隐亭是临床上常见的也是最有效的治疗高泌乳素血症的药物，但由于溴隐亭可以通过胎盘，可能对胎儿的发育造成意外的影响，因此妇女妊娠后是否能继续使用溴隐亭仍然存在争议。
3.4 多囊卵巢综合症
多囊卵巢综合种是现在临床上常见的内分泌紊乱综合征，引起了各学者的重视，其主要临床表现为月经推迟、肥胖、多毛等。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆丛林[12]通过多囊卵巢综合症与RAS之间关系的研究发现黄体生成素分泌过多、胰岛素抵抗、肥胖、高胰岛素血症等可能是RSA主要的危险因素，这些因素或独立或共同作用致使自然流产的发生。
3.5 感染性疾病
感染性疾病主要有全身感染和女性生殖道感染两大常见因素。其中全身感染性疾病如败血症、脓毒血症等是临床上引发自然流产的较为常见。而生殖道感染中沙眼衣原体和解脲支原体感染也是造成流产的极其重要的危险因素，绝大部分妊娠妇女存在无症状支原体感染。其中妊娠不良结局的发生与解脲支原体两者之间的关系引起各学者的关注与重视。有研究[13]发现RSA患者的宫颈解脲支原体检出率显著高于其余正常妊娠妇女。
马秀娟[14]的一项研究中发现自然流产3次及3次以上的患者解脲支原体及两者复合感染率显著高于流产次数为2次的患者，说明解脲支原体的感染率与流产次数呈正相关性。
3.6 血栓前状态
随着对RSA研究的开展，越来越多的学者认为，血栓前状态与RSA的发生关系密切。
杨晓玲[15]在对RSA不同流产次数与凝血功能的一项回顾性分析后发现，2次及3次流产史组的凝血功能明显好于流产4次及4次以上组，并且患者凝血功能异常的发生率与流产次数呈正相关性。这可能由于血液高凝状态导致子宫胎盘循环障碍有关，妊娠期妇女凝血和纤溶系统的改变属于生理性保护。过度的保护可能会使妊娠妇女体内处于高凝状态，使胚胎的血流变得缓慢，容易形成微血栓，胚胎因胎盘血供的降低而缺血缺氧，这一系列的反应，增加了不良妊娠结局的发生机会。马芳芳[16]在对RSA患者和正常分娩者的D-二聚体进行比较，发现RSA组中D-二聚体水平明显高于对照组，两者比较有统计学意义。因此我们认为D-二聚体在临床上为自然流产的早期诊断和治疗提供重要的实验依据。但是在现有的研究中我们发现，各类研究对妊娠期间妇女D-二聚体的正常参考值没有统一的界定，以及如何鉴定评判妊娠妇女处于高凝状态，是否存在其他监测高凝状态及防治RSA的发生更具有特异性的检测指标，值得我们更进一步的研究与探索。
4.免疫因素
我们可以认为胚胎是一种具有父方遗传物质的同种半异体自然移植物，胎儿及其附属物在不被母体排斥的情况下发育成熟，母体必须对其形成免疫耐受。在妊娠过程中通过免疫系统调节使得母体处在免疫耐受状态，若母体免疫平衡失调，则排斥作用增强，继而引起流产。研究表明辅助性T细胞亚群——TH1、TH2型细胞因子含量的平衡关系是维持正常妊娠的关键[17]。
宫剑[18]进行一项临床分析中发现，与正常对照组相比，RSA组女性患者Th1细胞百分比和Th1/Th2比值明显升高，Th2 细胞百分比降低，Th1/Th2比例明显失衡。表明Th1/Th2型细胞因子病理性的不平衡是导致RSA的重要原因。
5.男性因素及环境因素
RSA妇女配偶的性染色体二倍性发生率15%，较正常人群显著升高。但是就目前的研究结果而言，精液的相关检测指标的异常与RSA关系的报道结果尚不一致。有人[19-21]发现精子密度、活动率、前向运动率(a+b级)和正常形态率在RSA患者配偶中显著降低，有人[22]认为无明显差异，且与畸形精子的关系也不明显。
外界环境中各种不良因素都有可能会引起RSA的发生，周围环境的不良因素，可以通过直接或者间接的方式影响到母体和胚胎，导致RSA的发生，但由于各种因素相互影响，无法完全模拟相同的不良环境，因此我们无法知道具体的哪项不良因素会导致流产，只能建议RSA患者尽可能的为自己提供良好的生活环境。
随着医疗技术水平的进步，对RSA的研究逐渐深入，RSA病因病机慢慢展现在医家面前，但有效治疗的仍非常有限。如染色体异常，其检测就存在一定局限性，送检胚胎的组织物培养成功率低，并且暂时没有有效的治疗手段，只能通过遗传学咨询，估计染色体异常胎儿复发率高者，可用供精或供卵，对于纠正染色体异常目前尚无有效治疗手段[23]。解剖结构异常的RSA患者只能根据不同解剖畸形进行手术治疗，治疗方式有限。近年来许多学者对免疫因素引起的RSA治疗进行了积极的尝试，临床上已经开始将主动、被动免疫治疗、免疫调节治疗应用于RSA，但是这些治疗方式尚无明确的依据，且其作用机制亦不明确，而且可能导致潜在的并发症，在临床普遍开展前仍需大量实验研究来论证其安全性及有效性。在临床诊疗过程中，应针对可干预病因进行有指征地用药，实现个体化规范化治疗，适时调整治疗方案，避免过度治疗。
【参考文献】
[1]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013：49.
[2]松下和子，王兴娟.中西医治疗复发性早期流产的研究进展[J].中国当代医药，2014，7(21)：191-193.
[3]张建平，林其德等.复发性流产的诊断与治疗.现代妇产科进展，2006，15（7）：491-492.
[4] van den Verg MM,et al.Genetics of early miscarriage[J].Biochim Biophys Acta,2012,1822(12):1951-1959.
[5] Diejomaoh MF.Recurrent spontaneous miscarriage is still a challenging diagnostic and therapeutic quagmire[J].Med Princ Pract,2015,24 Suppl 1(s1):38.
[6]李亚丽，高健.复发性流产与染色体相关性研究[J].中国妇幼保健，2013，22(28)：3615-3618.
[7]翁美英，李琳等.复发性流产患者宫腔镜检查结果分析[J].海南医药，2012，22(18)：3615-3618.
[8]商微，刘曼，汤晓蓉等.黄体期女性血清孕酮水平与复发性流产的关系[J].河北医药，2011，33（20），3106-3107.
[9]王敏.甲状腺功能异常与复发性流产关系分析[J].中国妇幼保健，2012，27：3763-3765.
[10]夏艳，周跃华，宗旦棣，等.妊娠期母体甲状腺自身免疫与亚临床甲减对子代智力与运动发育影响的研究[J].临床和实验医学杂志，2015，(8)：670-672.
[11]颜耀华，马彩虹，李美芝，等.高催乳素血症患者体外受精-胚胎移植妊娠结局的临床分析[J].中国妇产科临床杂志，2009，10(6)：419-422.
[12]丛林.多囊卵巢综合征与复发性流产[J].中国实用妇科与产科杂志，2013，29(2)：90-93.
[13]宋洋.探讨解脲支原体、沙眼衣原体感染与复发性自然流产的相关性[J].中国妇幼保健，2016，31(4)：799-801.
[14]马秀娟，高亚洲，秦华.生殖道感染与反复性自然流产的相关性分析[J].中华医院感染学杂志，2013，23(5)：1073-1075.
[15]杨晓玲，苏娅别嘉，陈丹.复发性流产患者凝血功能与流产次数的相关性[J]。昆明医科大学学报，2015，36（12）：88-90.
[16]马芳芳，王厚照.D-二聚体和抗心磷脂抗体与反复自然流产的关系研究[J].中国优生与遗传杂志，2016，24(3)，77-78.
[17] Wegnmrm TG,Lin H,Gulbert L，etal.Bidirectional cytokineinteractions in the maternal-fetal relationship:is successful pregnancy a TH2 phenomenon.Immuno Today， 1993;14:353-357.
[18]宫剑，邢超，李倩.复发性流产女性内分泌和免疫学因素分析[J]，中国卫生检验杂志2016，26(3)，381-383.
[19]李兵，周庆葵，朱照平，等.精液、精子质量与复发性自然流产关系的病例对照研究[J].中华男科学杂志.2011，17(7)：596-600.
[20]张洲，师娟子，邢俊平，等.复发性自流产与精液常规参数、精子畸形率和DNA完整性的相关性[J].第三军医大学报，2010，32(16)：1788-1792.
[21]刘新，陈志云.复发性自然流产与男性精液常规及动态的相关性研究[J].中国实用医药.2010，5(21)：18-19.
[22]岳焕励，李福平，蒋敏，等.复发性自然流产及胎儿发育异常与男性畸形精子的相关性探讨[J].实用妇产科杂志，2008，24(10)：624-626.
[23]刘素芳，复发性流产规范化诊治探讨[J].河北医药，2009，31（23）：3234-3235.
项目来源：上海市卫生系统重要疾病联合攻关项目，复发性流产中西医综合治疗方案研究（编号：2014ZYJB0003）
蔡诗莹（1991-），女，上海，上海中医药大学中医妇科学研究生，导师：李佶教授，研究方向：中医药对生殖内分泌的影响
论文作者:蔡诗莹,李佶
论文发表刊物:《医药前沿》2017年12月第35期
论文发表时间:2018/1/9
标签：因素论文; 异常论文; 染色体论文; 患者论文; 复发性论文; 胚胎论文; 自然论文; 《医药前沿》2017年12月第35期论文;