（遵义医学院 四川省人民医院乳腺科 四川 成都 610072）
【摘要】 乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是具有特殊生物学及临床病理学特征的乳腺癌亚型，以雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)表达均为阴性为其主要特征。具有侵袭性强、进展快、生存率低和预后较其他类型乳腺癌差的特点。由于缺乏有效的内分泌治疗及靶向治疗，目前以蒽环类为基础的化疗为主，但疗效欠佳，容易早期局部复发和远处转移,同时该组肿瘤具有高度异质性，因此三阴性乳腺癌的治疗成为了研究的热点。本文将近些年来有关TNBC的治疗进展予以综述。
【关键词】 三阴乳腺癌；化疗；靶向治疗
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）23-0006-02
Three negative breast cancer drug treatment progress Li xm, Zhou Lei buds. Zunyi medical college; Sichuan province people's hospital, sichuan province, chengdu 610072, China
【Abstract】Breast cancer is one of the most common malignant tumor in women in our country. Three negative breast cancer (triple negative breast cancer, TNBC) is a special biological and clinical pathological features of breast cancer subtypes, for estrogen receptors, estrogen receptor, ER) and progesterone receptor, progesterone receptor, PR) and human epidermal growth factor receptor 2 (human epidermal growth factor receptor 2, its ehrs - 2) expression were negative for the main features. With strong aggressive, quick progress, low survival rate and prognosis of the characteristics of the poor than other types of breast cancer. Due to the lack of effective endocrine therapy and targeted therapy, is based on the anthracycline-based chemotherapy is given priority to, but poor curative effect, easy early local recurrence and distant metastasis, tumor with high heterogeneity, and the group so three negative treatment for breast cancer has become the research hot spot. This article will review on the treatment of TNBC in recent years.
【Key words】Three Yin breast cancer; Chemotherapy; Targeted therapy
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,每年乳腺癌新增病例全球超过一百万,根据免疫组化特征可将乳腺癌分为五类：(1) normal breast－like，(2)luminal A，(3)luminal B，(4) HER2－positive/ER－negative 和(5)basal－like[1]。不同病理亚型的乳腺癌其生物学行为不同。在乳腺癌患者中三阴性乳腺癌(TNBC)发病率占15%,其中大约75%的TNBC属于Basal－ like型乳腺癌[2]。流行病学资料显示，TNBC好发于绝经前非洲裔年轻女性（年龄<50岁），发病较为隐匿，通过乳腺钼靶或超声首次检出率较低。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆TNBC组织学分级高、侵袭性强，与其他亚型的乳腺癌相比，TNBC患者虽然PCR率高，但极易短时间内复发转移，故其五年生存率依然很低，相关研究表明晚期TNCB五年生存率低于30％[3]。TNBC患者的内脏和软组织转移发生率较高,而骨转移发生率相对较低, 最常见的转移部位是肺和大脑[4]。由于ER、PR、HER-2受体的缺乏，TNBC没有内分泌和ＨＥＲ－２靶向治疗的机会，故其目前治疗手段主要包括用不同作用机制的药物进行化疗，在化疗的基础上联合分子靶向药物进行治疗[5]。TNBC的特点决定了化疗的重要性，由于TNBC对常规化疗不敏感，随着对TNBC细胞、分子、基因的深入研究，TNBC的靶向治疗逐渐成为研究热点。以下就TNBC化疗及靶向治疗的相关研究进展综述如下。
1.三阴性乳腺癌的化疗
TNBC患者ER/PR/HER-2的表达均为阴性决定其不适合内分泌治疗和抗HER2治疗,因此化疗成为其主要的治疗手段。TNBC有较高的增殖率,侵袭性强,比其他亚型的乳腺癌化疗敏感性更强,TNBC病理完全缓解率(pCR)更高,但由于很快复发、耐药等情况，故TNBC患者预后很差。目前没有针对TNBC的治疗指南，NCCN指南的治疗建议是：TNBC的治疗仍以化疗为主。TNBC常用的化疗药物包括蒽环类、紫杉类、铂类，还有一些生物制剂。
2.三阴性乳腺癌的药物治疗
2.1小分子抑制剂
舒尼替尼作为一新型多靶点口服抑制剂，在许多实体瘤已做相关临床试验且取得了不错的疗效。Mayer EL等在一项关于舒尼替尼与贝伐单抗联合紫杉醇治疗HER-2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验结果显示，贝伐单抗联合紫杉醇组有效持续时间明显大于舒尼替尼，舒尼替尼组耐受性较差，毒性反应率高。阿西替尼，特异性针对抗血管生成。Hope S.等的研究显示，阿西替尼联合多西他赛一线治疗晚期乳腺癌不能延长TTP，但对接受过辅助化疗的患者则更能获益。关于VEGFR小分子抑制剂的研究已有一定的成效，但还需进一步研究证实。
Olaparib作为PARP抑制剂的代表药物，在2013年一项关于Olaparib联合化疗治疗晚期乳腺癌的试验中，也得到了阳性的结果，紫杉醇联合Olaparib与单药紫杉醇相比，患者的RR和DFS均有一定的提高。
2.2 Src酪氨酸激酶类
Src是一个广泛表达的胞内酪氨酸激酶，调节蛋白质 - 蛋白质相互作用和信号的转导，参与肿瘤细胞的黏附、迁移，防止细胞凋亡。异常活化的Src和Src家族激酶（SFK）的扩增可在各种肿瘤中被检测出，其中包括乳腺癌。Tryfonopoulos等做了一项关于Src在乳腺癌的表达情况显示，Src广泛表达于乳腺癌患者中，但在TNBC的表达无论是胞质还是胞膜均高于非TNBC组。随着研究的深入，Src抑制剂可能成为下一个治疗的靶点。
达沙替尼是一种针对SFKs的强效口服抑制剂，已被批准用于治疗费城染色体阳性白血病患者。已有相关实验对达沙替尼运用于乳腺癌进行了研究，结果显示单药达沙替尼在三阴性乳腺癌患者中有一定的疗效，而服用达沙替尼70毫克的耐受性高于100毫克。关于达沙替尼与化疗联合运用的研究也正在进行中。
2.3 其他靶点治疗进展
Yu S等38的最新研究显示趋化因子受体CXCR4是一种七次跨膜G蛋白偶联受体，在乳腺癌的转移复发机制中有着决定性的作用。CXCR4广泛表达于组织，如肝脏、肺、骨、乳腺等组织。Yu S等对148例TNBC患者进行分析，结果显示CXCR4广泛表达于TNBC中，特别是绝经期妇女和组织学级别高的乳腺癌患者中，可见CXCR4可能是治疗TNBC的又一靶点。关于CXCR4抑制剂的相关实验也正在进行中。最新研究表明EGFR是CXCR4的下游基因，两者之间存在信号通路的交叉，若EGFR和CXCR4共同表达，则可能使肿瘤恶性程度增高。如果CXCR4和EGFR成双靶点，TNBC的治疗则可能找到新的策略。Wang等的最新研究显示CSPG4蛋白可以
是TNBC的治疗新靶点，CSPG4特异性单克隆抗体通过多种机制参与抗肿瘤，从而对增殖分化和转移的关键信号传导途径进行抑制。
3.结语和展望
三阴性乳腺癌作为乳腺癌的一种特殊亚型拥有其独一无二的分子学及临床特性，严重威胁乳腺癌患者的生命。TNBC因其侵袭强、组织学分级高、又缺乏内分泌和HER2靶向治疗的机会，易复发、易转移、生存率低、在临床治疗过程中具有一定的难度。目前化疗仍是主要治疗手段，虽然对化疗敏感，但预后仍较非TNBC差，需找到新的切入点来改善其预后。目前主要的研究方向集中在对三阴性乳腺癌的相关风险因子，生物学活性等方面，而最终的目标则是获得更好的治疗方法。目前生物靶向抑制剂已经应用于临床或临床试验，随着对相关治疗靶点、肿瘤标记物的研究逐步加深，相信在不久的将来可以设计出更多、更有效的治疗方案，从而增加三阴性乳腺癌的临床治疗有效率、改善患者预后。
【参考文献】
[1] 王征,翟晓建,叶新平等.细胞免疫在三阴性乳腺癌治疗中的临床研究[J].重庆医学,2014,(15):1937-1939.
[2] 邓智平,廖和和,王周权等.c-M et对三阴性乳腺癌细胞增殖及阿霉素耐药性的影响[J].中国病理生理杂志,2015,(3):447-451.
[3] 张凯丽,田志胜,王树峰等.a-B晶体蛋白在三阴性乳腺癌中的表达及靶向治疗意义*[J].中国肿瘤临床,2013,(18):1106-1110.
[4] 冯惠仪,苏逢锡.Ki-67作为三阴乳腺癌进一步分类的指标及预测作用[J].广东医学,2014,35(1):119-122.
[5] 范原铭.三阴性乳腺癌研究新进展[J].重庆医学,2011,40(20):2070-2073.
论文作者:李学梅,周蕾蕾(综述)
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第23期供稿
论文发表时间:2015/10/14
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