浙江医药股份有限公司新昌制药厂
摘要：雷诺嗪是一种新型的抗心绞痛药物，可以通过对心肌能量的代谢进行改善为细胞水平方面起到心肌保护的作用，而且它对血流动力学、血压以及心率都不会造成不良的影响，在临床上有很好地应用前景。但是它也有一些不良的反应前景，例如头痛、恶心和便秘等。
关键词：抗心绞痛药；雷诺嗪；合成分析
引言
雷诺嗪是一种用于治疗慢性心绞痛的药物，是一种通过改变脂肪酸和葡萄糖的代谢的抑制脂肪酸部分氧化的抑制剂。它的化学名为[（士）N-（2，6-二甲基苯基）-4-〔2-经基-3-（2-甲氧基苯氧基）-丙基〕-1-哌嗪-乙酞胺]。化学式如下图1。
图1 雷诺嗪的化学式
它在临床上与其他药物连用或者单独使用都可以安全有效地对慢性心绞痛、充血性心脏病等疾病进行治疗，并且具有不改变血压和心率、不引起血液动力学变化等优点，并且是唯一一种具有这些优点的抗心绞痛的药物[1]。它的作用机制就是改变对钙离子的吸收，对线粒体内脂肪酸的氧化起到抑制作用，降低细胞对氧的需求（不影响细胞功能），使氧的代谢得到改善，减少释放心脏心肌蛋白以及心肌梗死的面积，起到缓解心绞痛的效果。
1.雷诺嗪的合成方法
对于雷诺嗪的合成方法主要有2个：一个是把2，6-二甲基苯胺作为起始的原料，通过酰化反应、缩合发应、环加成和成盐这4步反应过程来合成雷诺嗪。如下图2。
图2 雷诺嗪合成法1
另一个方法就是直接以哌嗪作为原料，经过缩合反应、环加成反应和成盐这几个步骤，最终得到产品雷诺嗪。过程如下图3。
图3 雷诺嗪合成法2
方法1的反应步骤比较长，而且它的总收率比较低，是不适用于工业化生产的，它的优点就是可以不用使用大量地哌嗪。所以我们选择方法2进行合成分析。
2.实验
2.1仪器设备
用X4型熔点仪对熔点进行测定，C18硅烷键和硅胶填充柱（250mm×4.5mm，5um），1964B型ESI-MS质谱仪（美国安捷伦），ZF-6型三用紫外线分析仪，其他试剂为分析纯。
2.2试验方法
2.2.1合成2-氯-N-（2，6-二甲苯基）乙酰胺（中间体1）
将2，6-二甲基苯胺4.8g、30mL二氯甲烷以及7.5mL的三乙胺依次加入到反应瓶中，一边搅拌一边慢慢地滴加氯乙酰氯3.5mL，这个过程最关键的步骤就是要控制好滴加的速度，反应的温度不能超过30℃，滴加完之后放在室温下反应4.5小时，用稀盐酸溶液调节溶液PH至2-3，待冷却后过滤，对于滤饼用水洗至中性。对滤饼抽干后加入正己烷重结晶得到灰白色的针状固体，在常压下高温干燥5小时，得到收率为92.1%。
2.2.2 合成1-[2，6-二甲苯基]胺基羧基甲基哌嗪（中间体2）
将2.5g的中间体1和4.25g的哌嗪原料加入到反应瓶中，加入22.5mL的乙腈溶液搅拌使温度升到60℃，在65℃的温度下反应3小时。等到反应完全进行完后再转到单口瓶中进行浓缩直到干燥为止。在残余物中加入水以及氨水12.5mL，加入后搅拌1个小时，用二氯甲烷萃取，经水和食盐水洗涤后进行浓缩到干，加入乙醚进行剧烈的搅拌，过滤后用乙醚洗涤，进行干燥得到白色的粉末状固体。收率为73.2%。
2.2.3合成1-（2-甲氧基苯氧基）-2，3-环氧丙烷（中间体3）
在反应瓶中加入32%的NaOH溶液8mL和26mL的二氧六环，充分搅拌后加入10g的2-甲氧基苯酚，直到大量固体析出后滴加8.8mL的环氧氯丙烷，滴加完之后再加入0.25g的四丁基溴化铵进行升温回流，反应2.5小时，冷却到室温后对其过滤。分出有机层，水层乙醚提取一次，对有机层合并后用水洗3次，有机层用硫酸镁进行干燥。浓缩蒸除溶剂，对残留物的收集要在高真空下收集，收集的温度在150℃左右，在0.9-1.1kPa下馏分得到低熔点的白色固体。收率为63.2%。
2.2.4合成雷诺嗪盐酸盐
在反应瓶中加入4.6g的中间体3和中间体26.25g以及22.5mL的异丙醇，搅拌使温度回升至回流，反应1个小时，在反应进行完全后立即过滤。得到的滤液在冷却至室温后滴加饱和的盐酸甲醇溶液调节PH，PH调为2时进行冷藏，析出晶体。过滤，得到的固体用其5倍量的甲醇重结晶得到雷诺嗪盐酸盐。
3.结语
雷诺嗪是哌嗪的一类衍生物，它可以改变心肌能量的代谢方式，使心肌的需氧量减少，从而使心绞痛的发作频率降低，并且不会造成对心率和血压的影响。它可以单独使用也可以和其他的一些抗心绞痛的药物联合起来使用，效果都很明显[2]。人体在正常心肌代谢时是由碳水化合物和游离的脂肪酸来提供能量的，在缺氧的情况下，人体所需能量就要依靠葡萄糖的代谢。在心肌缺血时，更倾向于把能量代谢的底物转变为葡萄糖，可以使氧具有更高的工作效率。要产生同样的能量，脂肪酸氧化需要比葡萄糖消耗更多的氧，所以对葡萄糖的利用会增加[3]。而雷诺嗪可以改变心肌能量的代谢方式。
在雷诺嗪的合成中，在合成1-（2-甲氧基苯氧基）-2，3-环氧丙烷的反应时，我们选择的溶剂是二氧六环，它的溶解性比二嗯唑的溶解性更好，处理起来也比较容易。在反应过程中我们使用了过量的环氧氯丙烷，而且还加入了可以与之相转移的催化剂，可以缩短反应时间，并且使收率得到大幅度的提高，对于环氧氯丙烷还可以回收再利用，可以使合成成本得到大幅度的降低。在合成1-[2，6-二甲苯基]胺基羧基甲基哌嗪时，我们加了过量的无水哌嗪，并且选择的溶剂为乙腈，可以抑制反应中副产物的生成，使得到的成品纯度更高。经过这样一个合成的过程，改变了传统了复杂的工艺，使得操作更为简单，在经过结晶之后的成品纯度也大大的提高了。这种简单地操作流程在工业上实施起来比较简单，反应的条件比较温和，在工业化生产过程中会比较安全，所以这种合成过程是很适用于工业化生产的。当然，随着科学的不断进步，对于合成的过程也会越来越完善。
参考文献：
[1]秦明利，陈新华，陈思顺，等.雷诺嗪的合成工艺研究[J].信阳师范学院学报，2012，12（21）：24-26.
[2]王立升，冯小雨，朱红元.抗心绞痛新药雷诺嗪的合成[J]广西大学学报，2012，27（52）：44-46.
[3]李树春，黄河清，李中军.新型抗心绞痛药雷诺嗪的合成研究[J].中国药物化学杂志，2011，10（42）：34-35.
论文作者:罗文海
论文发表刊物:《健康世界》2015年10期供稿
论文发表时间:2016/1/19
标签：雷诺论文; 心绞痛论文; 心肌论文; 收率论文; 丙烷论文; 中间体论文; 脂肪酸论文; 《健康世界》2015年10期供稿论文;