【摘 要】华蟾素具有抑制肿瘤细胞增殖增强机体免疫力、镇痛等药理作用。临床上常与化疗药物联合使用，用于中、晚期肿瘤，慢性乙型肝炎等治疗，可提高中晚期癌症患者的生活质量并延长其生存期。随着医疗技术的发展，华蟾素在药理作用机制和临床应用的研究不断深入，华蟾素在临床抗肿瘤中的应用不断增加，现就近年来华蟾素抗肿瘤的药理作用机制进行综述。
【关键词】华蟾素；抗肿瘤机制
华蟾素（cinobufagin）为蟾蜍科动物中华大蟾蜍（Bufobufo gargarizans cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostietus Schneider）等的全皮提取制剂，主要成分蟾毒灵、脂蟾蜍配基等等，具有清热解毒、利水消肿、软坚散结、抗肿瘤、止痛等作用，蟾毒灵可调节线粒体介导信号通路对骨肉瘤细胞抗增值作用，而脂蟾蜍配基则可对糖原合成激酶/细胞因子通路诱导骨肉瘤细胞凋亡[1，2]。有关药理研究结果，华蟾素具有升高白细胞和明显抑制多种肿瘤细胞的作用，并具安全、有效等优点，广泛应用于多种肿瘤的辅助治疗。随着对华蟾素不断地深入研究，已证实华蟾素具有提高患者免疫功能、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡、诱导血管收缩、止痛等功能[3]。
1抗肿瘤机制
1.1免疫调节作用
华蟾素可以显著改善机体的免疫功能，增强肿瘤患者的免疫力。据报道，华蟾素注入荷瘤裸鼠体内发现T淋巴细胞增多，并且抑制肿瘤的生长，免疫功能提高[4]，同时促进患者的体液免疫功能和细胞免疫功能。在体内外华蟾素均可抑制胆囊癌QBC939细胞的生长，其机制与TNF-α、IL-6有关[5]。
1.2作用于蛋白激酶受体
蛋白激酶（protein kinases，PK）。一类催化蛋白质磷酸化反应的酶，包括蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）、蛋白色氨酸/苏氨酸激酶（protein serine-threonine kinase，PSTK）、蛋白组氨酸激酶（protein histidine kinase，PHK）等。从大量的原癌基因受PTK的调节，PTK是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化。张永伟等[6]在研究小鼠肝癌细胞时发现，华蟾素可以抑制肝癌生长因子的表达从而抑制PTK，达到抑制肿瘤生长的效果；高山等[7]在研究肿瘤细胞的增殖、迁移试验时发现华蟾素注射液通过下调VEGFR-3和HGF蛋白的表达具有抑制肿瘤淋巴道转移的作用。
1.3干扰细胞周期
细胞周期是细胞生命中不可忽视的过，细胞增殖周期可分为 DNA 合成前期（G1 期+S 期）、DNA 合成后期（G2 期）及有丝分裂期（M 期）四个期。在细胞分裂后进入 G1 期前存在一个相对静止期（G0 期），此期是决定细胞继续进行分裂或发生分化的重要阶段，细胞周期调节失控将会引发肿瘤。所以，调节或是阻断细胞周期可以抑制肿瘤细胞增殖，从而治疗癌症。华蟾素可以通过阻滞细胞周期在G2／M期从而抑制肿瘤细胞繁殖，但是，现有关于华蟾素作用于细胞周期的实验缺乏对机制深入的研究。朱晓燕等[8]发现华蟾素能明显抑制人胰腺癌细胞株BxPC3的细胞增殖，可使肿瘤细胞阻滞于细胞周期的S期，阻止其进入分裂期；夏燕等[9]发现华蟾素能显著性抑制人宫颈癌Caski细胞增殖，其机制可能与增加细胞内活性氧的生成而诱导内源性细胞凋亡和抑制细胞分裂有。
1.4细胞凋亡
细胞凋亡（apoptosis）指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。可以通过膜受体和天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspases）引起细胞程序性死亡。华蟾素通过抑制膀胱癌T24细胞增殖，通过Caspase依赖途径及Caspase非依赖途径诱导T24细胞凋亡；通过上调Fas基因表达并下调FasL基因表达，或是上调肿瘤组织Smac、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9基因及蛋白的表达从而促进肿瘤细胞发生凋亡，达到抗肿瘤作用[10，11，12]；还能抑制人肝癌HepG-2细胞增殖，其机制可能为上调P-YAP蛋白表达或者下调TOPOⅡ的表达[13]。
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2其他方面
华蟾素已被广泛应用于抗肿瘤的临床治，近年来文献报道华蟾素可用于治疗肝癌、膀胱癌、胆囊癌、直肠癌、骨肉瘤、肺癌、胃癌、宫颈癌、胰腺癌等肿瘤类型，同时，也发现了其他有关华蟾素抗肿瘤作用机制。
周荣平等[14]发现华蟾素可能通过诱导miRNA表达谱的改变参与抑制人胃癌细胞增殖作用；黄乾荣等[15]在探讨华蟾素对原发性肝癌骨转移继发骨侵蚀破坏患者疼痛缓解率的影响时发现，华蟾素可以降低患者疼痛，其机制可能为抑制血清骨桥蛋白、基质金属蛋白酶-9的表达；扬兴肖等[16]运用四甲基噻唑蓝（MTT）法和流式细胞术等实验考察华蟾素对人食管癌ECA109细胞的影响时发现华蟾素可以有效抑制肿瘤细胞上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）过程，同时可以抑制耐药相关蛋白的表达，并提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；许雷来等[17]考察华蟾素注射液对乳腺癌MDA-MB-231细胞的作用时发现，华蟾素通过上调细胞黏附相关基因E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达和下调间叶细胞标志物N-钙黏蛋白（N-cadherin）表达抑制其EMT过程。
3小结
华蟾素可抑制肿瘤细胞生长、诱导其凋亡并提高机体免疫力，临床应用可提高患者生活质量、延长生存期。现在已经列为国家级中药保护品种。随着华蟾素抗肿瘤机制研究的不断深入，华蟾素在临床上应用范围比以往增大，同时在与化疗药物联用的研究也不断加深。但是，华蟾素的抗肿瘤作用机制并未完全研究，且其具体的抗肿瘤成分、及其成分的作用机制或成分的相互作用引起的抗肿瘤机制鲜有报道，这仍需进一步的研究探索。
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论文作者:陆益
论文发表刊物:《中国蒙医药》2017年第15期
论文发表时间:2017/12/28
标签：细胞论文; 肿瘤论文; 抑制论文; 机制论文; 蛋白论文; 抗肿瘤论文; 肝癌论文; 《中国蒙医药》2017年第15期论文;