齐齐哈尔工程学院护理学专业 黑龙江 齐齐哈尔161005
摘要:皮肤癌系表皮角质形成细胞恶性增生的结果,是人类最常见的恶性肿瘤。中波紫外线是诱发皮肤癌的主要因素;但其诱发皮肤癌的确切机制尚未完全阐明。其中,中波紫外线对角质形成细胞的DNA损伤,是诱发皮肤癌的基础;而执行DNA的损伤修复,维持基因组完整性的管理基因的缺陷,和控制细胞信号传导,调控细胞的增殖、分化和凋亡的看门基因,如p53、patched基因的突变,是皮肤癌发生的关键。
关键词：皮肤肿瘤;紫外线; DNA损伤;基因;突变;免疫抑制
一、背景
皮肤癌为表皮角质形成细胞的恶性增生,主要包括基底细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SCC)。日光中的紫外线(UV)是皮肤癌发生的主要原因,特别是波长290 nm~320 nm的中波紫外线(UVB)最具致癌性或突变性[1, 2]。尽管UVB诱发皮肤癌的确切机制尚未阐明,但已证实:UVB对角质形成细胞的DNA损伤,是UVB诱发皮肤癌的基础,与细胞周期相关基因突变或激活,以及UVB造成的皮肤局部和系统性免疫抑制,与皮肤癌的发生和发展密切相关。
二、UVB对DNA的损伤:UVB对DNA的直接损伤是DNA中的碱基直接吸收其光子后,在同一DNA单链的相邻嘧啶碱基间形成了两种主要的二聚体光合物:占绝大多数的环丁烷嘧啶二聚体(CPD),和少量的嘧啶-嘧啶酮(6-4)光合物[ (6-4) pp],CPD比(6-4)pp多5~10倍。CPD中的胸腺嘧啶-胞嘧啶(TC)和胞嘧啶-胞嘧啶(CC)二聚体最具突变性,因为在UV诱发的皮肤癌中,常可见p53基因发生TCyTT和CCyTT突变;而主要的光合产物胸腺嘧啶-胸腺嘧啶(TT)二聚体,由于DNA聚合酶的修复作用而罕有突变。与CPD中碱基的易突变性相比较, (6-4) pp因其碱基的有效修复而极少突变,约90% ( 6-4) pp在照射后3 h即被修复。除嘧啶光合物外,腺嘌呤残基也可在UVB照射后与相邻的腺嘌呤形成二聚体,或与胸腺嘧啶形成加合物。此类加合物虽然很少,但亦具有突变性,故在UVB致癌中发挥了一定的生物学效应。另外,UVB还可通过活性氧簇产生的氧化应激反应,造成对DNA的间接损伤:UVB照射后发生的核酸水平上的电子转移,或产生的单分子氧作用于DNA碱基上的鸟嘌呤,在DNA链上产生8-羟基脱氧鸟嘌呤核苷(8-OHdG)。8-OHdG是氧化应激的通用标志,尽管仅占UVB对DNA损伤的少部分,但其错误编码引起的GyT易位可导致UVB损伤DNA后的突变。除了UVB的直接损伤和通过活性氧簇造成的间接损伤外,UVB对DNA的损伤还有其他很多方式,如蛋白质-DNA交联、DNA单链断裂以及胸腺嘧啶乙二醇化等。
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三、DNA的损伤修复机制:正常人类角质形成细胞具有完善的DNA损伤修复系统,以防止UVB损伤DNA后所引起的各种基因突变:对于各种庞大的DNA损伤,如CPD和(6-4)pp,由核苷酸切除修复系统来修复,这是DNA损伤修复的主要方式;而对单一碱基的变化,如8-OHdG则依靠碱基切除修复系统执行修复。核苷酸切除修复的确切机制尚未完全阐明。现已发现了两条核苷酸切除修复路径:转录偶联修复和全基因组修复,它们是由超过30个基因产物参预的复杂过程,其顺序依次为:DNA损伤位点的识别;损伤位点两侧的单链切开;单链DNA的核苷酸切除(约24~32个碱基);切除后的DNA修复合成;和单链缺口的连接。最近有作者还发现了IL-12可增强核苷酸切除修复的活性,提示细胞因子可能在核苷酸切除修复中发挥一定作用。在核苷酸切除修复过程中,活化基因的转录区较非转录区能被优先、快速地修复。
四、UVB损伤DNA后产生的CPD和(6-4) pp修复
由于修复系统的缺陷或偶发的错误修复,则会导致某些基因突变,使得角质形成细胞的细胞周期的调控出现异常,进一步发生克隆性增生和永生化生长而导致皮肤癌的发生。根据功能的不同可将这类基因分为两类:1管理基因(caretaker genes):执行DNA的损伤修复,维持基因组的完整性,如着色性干皮病的修复基因XPAyXPF;o看门基因(gatekeeper genes):控制细胞信号传导,调控细胞的增殖、分化和凋亡,如p53、patched基因和ras等。皮肤癌的发生与看门基因突变关系密切。看门基因p53、patched基因和ras的突变,主要为嘧啶-嘧啶序列位点处的CCyTT的串联突变。而此突变也是UVB的诱导产物CPDs和(6-4) pp中的主要突变产物,被认为是UVB损伤DNA的特异性标志。CCyTT的串联突变在DNA损伤修复功能正常的皮肤癌中为10% ~15%,而在着色性干皮病继发皮肤癌中高达70~80%。管理基因和看门基因在UVB致癌中起到的作用不同:皮肤癌的发生与看门基因突变直接相关,而管理基因的缺陷极大增加了看门基因的突变发生率,从而增加了皮肤癌的发生。
五、UVB诱导的早期免疫抑制与尿刊酸的同分异构化有关。尿刊酸是表皮中吸收UV的主要色基,被认为是UVB诱导免疫抑制的起始因子。UVB可引起尿刊酸的同分异构转化,即由稳定的顺式尿刊酸转化为具有生物学活性的反式尿刊酸。反式尿刊酸对皮肤细胞免疫功能有抑制作用:它可以抑制迟发性超敏反应,如对乙肝疫苗接种反应的抑制;可以抑制CHS;还可以抑制对皮肤癌的免疫。反式尿刊酸的皮肤免疫抑制的可能机制包括:1通过角质形成细胞产生的抑制性细胞因子如IL-10、TNF-A等诱发免疫抑制。但Zak-Prelich等[10]用顺式尿刊酸和反式尿刊酸分别作用于鼠角质形成细胞,并检测了与免疫抑制相关的细胞因子IL-10、TNF-A和TGF-B后发现:反式尿刊酸诱导的皮肤免疫抑制并非是通过角质形成细胞产生的细胞因子引起的。
六、参考文献
[1]Matsumura Y, AnanthaswamyHN. Molecularmechanisms of photo-carcinogenesis. FrontBiosc,i 2002, 7: d765-783.
[2]IchihashiM, UedaM, BudiyantoA, eta.l UV-induced skin damage.Toxicology, 2003, 189: 21-39.
论文作者:闫杰
论文发表刊物:《文化研究》2018年第5月
论文发表时间:2018/6/11
标签：皮肤癌论文; 损伤论文; 突变论文; 基因论文; 细胞论文; 碱基论文; 抑制论文; 《文化研究》2018年第5月论文;