山东省潍坊市第二人民医院
摘要：目的：探讨重组人凝血因子vlll（Fvlll）长期小剂量次级预防重度血友病 A 患儿关节出血的疗效与相关因素方法：对不同体质量的患儿，每次使用相同用量的凝血因子 VIII（250 U/ 次，一周 3 次）进行预防治疗，观察及记录预防治疗后患儿的出血次数，与预防治疗前对比，考察预防治疗的疗效；根据患儿体质量的不同，计算每位患儿相应的每公斤体质量凝血因子使用 VIII 剂量（以下简称剂量），使用 Spearman 相关系数研究不同剂量与预防治疗疗效的相关性。结果：58 名患儿预防治疗前出血次数为（4.36±1.78）次，预防治疗后出血次数为（2.22±1.04）次（t=7.91，P<0.001）；VIII 因子用量在 5~10 U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的 Spearman 相关系数为 -0.421（P=0.005），VIII 因子用量在 10~15 U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的相关系数为 -0.331（P=0.030）；VIII 因子用量大于 15 U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的相关系数为 -0.16（P=0.325）。结论：预防治疗能明显减少血友病患者的出血次数。
关键词：血友病；重组人凝血因子 VIII；疗效；相关因素；预防治疗
儿童血友病A是一种遗传性出血性疾病，是由于凝血因子VIII基因突变导致人体内凝血因子VIII水平降低或缺乏，其最常见的表现是自幼发生的关节和（或）肌肉反复出血。随年龄增大，关节畸形的发生率逐渐增高。凝血因子VIII的预防性输注可以使血浆VIII因子活性维持在较高水平，从而达到减少出血、避免残疾、提高生活质量的目的。预防治疗的疗效与预防剂量关系密切，剂量越高疗效越好，但同时成本也越高。基于成本效益的最佳预防性输注剂量目前尚无公认的意见。在发达国家，中高剂量已成为预防治疗的标准方案。在发展中国家，研究及使用的多为低剂量方案，并显示出了良好疗效。低水平不同剂量的预防治疗与疗效间的关系目前尚不清楚。本研究旨在观察不同预防剂量的血友病患儿的预防疗效。
1 对象与方法
1.1 入选及排除条件
入选条件：年龄2~14岁；重型血友病或中型血友病合并靶关节出血；凝血因子VIII抑制物阴性；能坚持连续参与该方案预防治疗至少4个月。排除条件：凝血因子VIII抑制物阳性或预防治疗中新出现凝血因子VIII抑制物；预防治疗中发生一次或以上严重出血事件。
1.2 对象
选择2010年9月至2012年9月在江西省血友病信息管理中心登记注册并符合研究条件的血友病A患儿58例，均为男性，年龄2~14（8.0±3.2）岁，体质量11~62（20.5±11.8）kg。其中<16.5 kg 28例，>16.5 kg 30例。VIII因子基础活性0.4%~1.6%，中位活性1.1%。重型36例；中型合并靶关节出血22例，其中膝关节18例，肘关节3例，踝关节2例。所有患儿预防治疗前均有反复关节、肌肉或其他部位出血史，既往均为非规律按需替代治疗。
1.3 方法
1.3.1 预防性治疗方案
所有入选患儿，不考虑年龄及体质量因素，均每次静脉推注250 U重组人凝血因子VIII（商品名：拜科奇，德国拜耳医药公司，250 U/支），每周3次，持续至少4个月。
1.3.2 预防剂量的确认方法
不同体质量的患儿，使用了相同总量（250 U/次）的凝血因子VIII，用250 U除以每个患者的体质量，可得到每位患儿的预防剂量。每位患儿的体质量取开始预防治疗时实测体质量的近似数（精确到个位），不考虑患儿4个月间的体质量变化。
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1.5 统计学处理
采用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，治疗前、治疗后4 个月的出血次数采用 t 检验；计数资料比较采用卡方检验，重组人凝血因子VIII的不同剂量与出血次数的相关性采用等级相关系数Spearman’s rho检验。以P>0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
58例患儿预防治疗前出血次数为（4.36±1.78）次，预防治疗后出血次数为（2.22±1.04）次。预防 治 疗 后 的 出 血 次 数 较 预 防 治 疗 前 明 显 减 少（P<0.05）。
58例患儿中，预防剂量<5 U/kg者4例、5~9.99 U/kg者10例、10~14.99 U/kg者14例、≥15 U/kg者30例。相关性分析结果显示：VIII因子用量5~9.99 U/kg组，预防剂量与出血次数呈中等程度相关（r=−0.421，P<0.05）；VIII因子用量5~9.99 U/kg组，预防剂量与出血次数呈弱相关（r=−0.331，P<0.05）；VIII因子用量≥15 U/kg组，预防剂量与出血次数呈极弱相关（r=−0.160，P<0.05）。由于VIII因子用量<5 U/kg组的患儿只有4例，故未作相关性分析。58例患者中23例检测了预防治疗后凝血因子VIII活性的谷浓度（下一次注射前的浓度），各组谷浓度差异无统计学意义
3 讨 论
血友病是一种因凝血因子缺乏而导致的出血性疾病，该病目前尚无根治性治疗措施且伴随终生。在发达国家血友病患者基本能象正常人一样生活，而在我国血友病患者仍处在致残率高，生活质量低，预期寿命短的状况中。导致这一明显差距的主要原因是发达国家采取了长期预防性的凝血因子VIII治疗。但是长期的预防治疗必然带来成本效益的问题，对于如此昂贵的治疗，使用适宜的预防剂量达到良好的预防效果是发展中国家必须考虑的问题。
预防治疗的有效性早已得到公认。在本组病例结果中，患儿通过4个月的预防治疗，出血次数由（4.36±1.78）次降到了（2.22±1.04）次。导致如此显著性差异的原因，除了预防治疗还与患儿参与预防治疗前后对血友病知识的了解程度有关。2010年江西省血友病信息管理中心成立后，对省内血友病患儿及家属做了大量知识普及及健康宣教工作，提高了患儿预防出血及出血后处理、康复的能力，这种能力的提高对减少出血次数，提高生活质量也能起到一定作用，本结果并未排除以上因素的影响。预防治疗的剂量与出血次数呈负相关，剂量越大，出血次数越少，成本越高。如何用最低的成本获得较好的疗效是摆在发展中国家面前的一个现实问题。近年来，国内学者尝试低成本的小剂量预防治疗取得了一定疗效。但何种剂量具有更好的效价比仍是一个需要继续探讨的问题。本结果显示：在不同预防剂量区间，出血次数与剂量间的相关程度不同。当剂量大于15 U/kg时相关性极弱，提示在15 U/kg以上提高剂量效价比不高。虽然15 U/kg以上剂量对提高远期预后、生活质量、维持关节完整的功能更具有优势，但基于发展中国家血友病治疗的目的只是避免严重残疾，保持基本关节功能，由此，发展中国家似乎不是必需将预防剂量提高到15 U/kg以上。本结果显示VIII因子用量在5~15 U/kg时剂量与出血次数相关性较明显，尤其在5~10 U/kg剂量区间，提示10 U/kg的预防剂量具有较高效价比。分析 其原因，可能与VIII因子半衰期有关。预防治疗的目标是使患者VIII因子最低活性大于1%[16]。VIII因子半衰期8~12 h，当给予1周3次、5 U/kg预防时，48 h后VIII因子活性只增加约0.4%；给予10 U/kg，增加约0.8%；给予15 U/kg，增加约1.2%。因此，在给予10 U/kg 预防治疗时，患者的VIII因子基础活性加上增加的0.8%，基本可以保证1%的最低活性要求，从而明显减少出血。本研究中，23例患者检测了凝血因子VIII活性谷溶度，其结果也部分印证了以上分析。影响预防治疗疗效的因素很多，本组数据样本量较小，儿童活动程度不一，VIII因子基础活性各异。因此，适合中国国情的“最佳剂量”还有待进一步探讨。
参考文献：
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[3]陈燕，何明生，吴裕丹，李慧玉，喻东姣；评分法研究复发急性白血病再生耐药现象[J]；癌症；1999年06期
论文作者:刘,莉
论文发表刊物:《健康世界》2015年1期
论文发表时间:2015/9/10
标签：剂量论文; 因子论文; 患儿论文; 血友病论文; 凝血论文; 次数论文; 疗效论文; 《健康世界》2015年1期论文;