审校 湖北医药学院附属人民医院肿瘤科 442000
摘 要
近年来，随着肿瘤发病率的不断增高及发病年龄的提前，经抗肿瘤治疗后肿瘤的复发和现有抗肿瘤药物的耐药性，促使我们需要开发不同的抗肿瘤机制的新药。
姜黄醇，是一种新型植物多酚，具有提高免疫力、抗氧化应激、抗凝、降低血脂、拮抗动脉粥样硬化、抗HIV病毒、拮抗多种细菌、抵抗寄生虫、抗突变以及抗恶性癌肿等多种药理学作用，且其对机体的毒性很低，其中，其抗肿瘤、诱导肿瘤细胞凋亡的作用及其机制日益受到广泛重视，因此姜黄醇的开发具有广阔的发展前景。
【中图分类号】R186【文献标识码】A【文章编号】1001-5213(2016)08-0410-01
一．前言
人们对肿瘤的病因、发展和治疗研究了很多年，但实际疗效一直欠佳，死亡率没有大幅度降低。因此，寻求一种新的有效的抗肿瘤药物、进一步提高临床疗效，已成为当前迫切需要研究的问题。从天然中草药中筛选抗癌药物已被证实是一种切实可行的思路，紫杉醇、长春新碱等研究已取得显著成绩。由于姜黄醇具有对正常组织毒副作用小和安全性好的特点，其抗肿瘤作用及机制日益受到关注。
二、姜黄醇与肿瘤微环境炎性因子
肿瘤微环境炎性因子与肿瘤的发生发展有密切关系，大量研究证实姜黄醇可以影响肿瘤的多种炎症通路：主要有COX2、BACE-1、TNF-α、IL-1β、6、8等，同时与神经变性、心血管疾病、糖尿病、结缔组织病、结肠炎、肾缺血、牛皮癣、硬皮病、AIDS、恶性肿瘤等也密切相关[1]，在影响这些疾病发生发展的同时，也可以影响很多炎症前疾病。
三、姜黄醇与肿瘤内重要细胞因子的联系
影响肿瘤细胞生物学行为的细胞因子很多，其中比较引人关注的是NF-κB，它可被很多刺激激活，参与多种和肿瘤恶变、炎症发生有关的病理生理过程。
早期研究发现姜黄醇是一种强有力的NF-κB抑制剂，它可以通过抑制IKK酶的活性、阻止 IκB的下游磷酸化和NF-κB向细胞内的转位。同时，还可以激活PPAR-γ, 抑制细胞内的EGFR和细胞周期蛋白，并诱导细胞分化和细胞周期阻滞 [2]。另外，姜黄醇可以抑制蛋白激酶Akt的磷酸化，从而抑制Akt/PI3K信号通路。还可以通过下调egr-1的转录，进而影响EGFR信号通路、抑制肿瘤细胞生长。
四、体外姜黄醇与肿瘤氧化应激之间的关系
氧化应激进程与肿瘤发生、发展的关系十分密切，众多研究发现姜黄醇能清除体内超氧化物，包括一些阴离子和羟自由基。有体外研究表明，微量的姜黄醇能够抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶（NOS）活性的诱导和下游通路的激活。还可以通过MAPKs、PI3K和蛋白激酶C等重要的细胞信号通路来刺激Nfr-2[3]。
姜黄醇与肿瘤细胞周期进程的关系
许多研究表明，控制细胞周期因素的失控在肿瘤发生和发展中处于重要的地位和环节。目前令人关注的是，姜黄醇对肿瘤细胞细胞周期的阻滞作用可能具有明显的组织特异性。
姜黄醇本身对肿瘤细胞有一定的毒性作用。有学者发现，姜黄醇对促进恶性肿瘤凋亡的作用更为强烈，但对正常细胞并无明显的诱导凋亡的作用。这一现象可能与姜黄醇诱导不同细胞凋亡的机制不同有关，包括p53稳定性的影响，细胞色素c的产生与释放、产生活性氧等数量的多少等。此外，姜黄醇还可抑制众多细胞信号通路：Akt，NF-κB，AP-1或JNK，还可以上调一部分生长抑制和诱导DNA损伤的基因(GADD)，下调一部分生长基因如egr-1，c-myc，bel-XL和IAP以及一些肿瘤抑制基因如p53等。
大量研究证明，姜黄醇可能通过抑制端粒酶的重要活性成分-端粒末端转移酶hTERT来发挥抗肿瘤作用。目前认为姜黄醇主要是通过ROS/Sp1这个信号通路起作用 [4]。
姜黄醇抑制肿瘤癌基因的表达
大量研究表明，体内肿瘤的发生是机体自身脱离了稳态控制因素调控的结果，这一过程是通过细胞凋亡的调控来实现的。Han等研究发现较低浓度的姜黄醇就可抑制BKS-2幼稚B细胞淋巴瘤细胞和WEHI细胞的增殖，下调一系列重要驱动基因：egr-1、c-myc、Bcl-XL和p53的表达，进而促进肿瘤细胞凋亡。此外，姜黄醇还可调控其他很多重要的肿瘤内控制通路，如表皮生长因子(EGF)以及血小板衍生生长因子(PDGF)受体信号转导通路[5]。
姜黄醇对血管生成的拮抗作用以及抑制肿瘤的侵袭与转移
使用小鼠角膜模型的体内研究发现，姜黄醇(>10uM)能抑制血管生成。在非恶性和恶性肿瘤细胞中姜黄醇抑制促血管生成的生长因子，抑制恶性肿瘤的生长和扩散，影响癌症的进展。此外，姜黄醇还能够抑制与NF-KB途径相互作用的多个途径的激活，包括催化蛋白-1(AP-1)和 c-Jun NH2端激酶(JNK) [6]。
同样的，姜黄醇还可抑制与wnt/β-catenin通路及细胞粘附有关的蛋白，例如
β-catenin，E-cadherin和APC (adenomatousPolyPosiscoli)等，抑制肿瘤坏死因子以及与肿瘤生长有关的细胞因子和白细胞介素-1等，降低在细胞贴附中起作用的膜表面分子的表达。这些暗示着姜黄醇可能在体内影响癌症的行为。
姜黄醇的其它特性
（一）姜黄醇的生物利用度
姜黄醇的生物利用度很低，主要原因为：直接吸收较少，代谢很快，系统对姜黄醇的清除快。目前有多项前瞻性研究表明，口服姜黄醇后，人体全身的生物利用度很低。在现有的基础上，如何提高姜黄醇的体内生物利用度，是值得进一步研究的重要课题。一种方法是采用辅药，通过减少代谢过程来增加其在体内的生物利用度。还有一种方法就是把姜黄醇装进微球颗粒中、脂质体或制成磷脂复合体[7]。
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姜黄醇的耐药以及小分子RNA的研究
肿瘤耐药性的获得分为两类：一类是内在自身存在的，另一类是获得性的。有许多研究发现，肿瘤细胞在正常的生物活性状态下，可以表达特殊的能量依赖性载体，把拮抗肿瘤的药物运出细胞，从而造成细胞对药物诱导的凋亡不敏感以及产生对抗癌药物的解毒作用。同时也有大量实验研究证明，肿瘤内肿瘤干细胞的存在和EMT细胞，也起着重要的作用。姜黄醇可以通过影响miRNA或下调肿瘤干细胞的活性来降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药性[8]。
姜黄醇的安全性、毒副作用以及应用前景
美国FDA把姜黄醇定义为“温和且安全”的天然来源提取药物。尽管在动物实验和人体内，姜黄醇在具有广泛的药物活性的同时还有很大的安全性，但是仍有部分文献报道了姜黄醇的毒性[9]。在目前已经进行的人临床Ⅰ期和Ⅱ期试验中表明，姜黄醇具有相对来说较低的细胞毒性并可以耐受。
（四）姜黄醇的其他独特功能
姜黄醇还能有效降低血脂含量。对实验中动物的动脉粥样硬化症具有独特的抗软化效果。姜黄醇提取物、姜黄醇同时还能抑制血小板聚集和汇合，后者还具有增加纤溶系统活性的功能。关于具体机制，姜黄醇抑制血小板的聚集功能的作用可能与调节二十烷类的生物合成有关。同时有相关实验表明，姜黄醇可逆转实验动物中心脏压力、过负荷大鼠主动脉的肥厚，而其机制目前不甚清楚，考虑到主要与抑制胶原的合成有一定的关系[10]。
姜黄醇对胆石症也有很好的效果。实验结果提示姜黄醇具有保护肝脏功能、以及抗肝纤维化的独特作用。
除了上述这些功能外，姜黄醇还能提高细胞内网状系统的吞噬力，进而调节机体免疫功能，表现为提高动物的CD4+ T细胞和B细胞含量和活性，从而提高动物对外界细菌及病毒的免疫能力。
九、结语
综上所述，目前有大量的实验和动物研究表明，姜黄醇的药理学作用十分广泛，能充分影响肿瘤发生及发展的多个环节、多种细胞信号通路和步骤，姜黄醇抗肿瘤效应及其机制、产生的作用机理也是广泛和多方面的，同时毒性很低，用于抗肿瘤药物的发展非常具有发展前景。因此，美国NCI已经将姜黄醇列为第三代抗肿瘤药来进行重点研究。因此在未来数十年中，姜黄醇极有可能成为一种非常有临床应用价值的新型抗肿瘤药物。
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论文作者:张军,李林均
论文发表刊物:《中国医院药学杂志》2016年8月
论文发表时间:2016/10/27
标签：姜黄论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 抑制论文; 作用论文; 药物论文; 抗肿瘤论文; 《中国医院药学杂志》2016年8月论文;