曾海荣1 卞卡1*（通讯作者）
1.上海中医药大学 穆拉德中药现代化研究中心 上海 201203
【摘要】一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）催化而来，一氧化氮合酶脱偶联（NOS uncoupling）导致NO生成减少，而超氧阴离子（.O2-）和活性氧（ROS）生成增多。NO是调控慢性炎症性疾病的重要分子，参与了众多生理病理的变化，由一氧化氮合酶脱偶联导致的NO减少直接影响着许多慢性炎症性疾病的发生和发展。本文就一氧化氮合酶脱偶联与慢性炎症性疾病的研究进展作一简要综述。
【关键词】NO；NOS脱偶联；慢性炎症性疾病
[中图分类号] R586.1+2[文献标识码] A[文章编号]1672-5018（2016）02-255-01
内皮细胞具有舒张血管、抗凝血和抗炎症的功能，内皮细胞在维持健康血管内环境方面发挥着关键作用。尽管内皮细胞合成多种血管活性因子，但NO是维持健康血管内环境的主要物质。内皮细胞功能障碍的主要特点是NO生物利用度降低，初期主要表现为内皮依赖性血管扩张功能受损，进而导致慢性炎症性疾病的发生和发展。因此，维持内皮细胞的正常功能对于防止慢性炎症性疾病的发生及其靶器官损伤至关重要。
1.一氧化氮合酶脱偶联的概念
NO是L-精氨酸在NOS家族的催化和钙离子（Ca2+）/钙调蛋白、黄素单核苷酸（FMN）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、血红素、四氢叶酸（BH4）等辅因子的共同作用下反应而来。一氧化氮合酶（NOS）家族包括3种一氧化氮合酶（NOS）亚型：nNOS、eNOS和iNOS，尽管他们的基因在不同的染色体上，并且序列也不同，但他们在结构和功能上显示了相当大的相似性，都催化L-精氨酸和O2作用生成NO和L-瓜氨酸这一类反应。此外，在某些特定的条件下，特别是当NOS与底物及辅因子脱节的时候，NOS产生的是超氧阴离子（.O2-）及活性氧（ROS），而NO，此时NO不再产生，造成NO的生物利用度下降及氧化应激增加。这种现象称为一氧化氮合酶的脱偶联[1]（NOS uncoupling）。
2.一氧化氮合酶脱偶联与慢性炎症性疾病的关系
2.1一氧化氮合酶脱偶联与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化（AS）是以血管内皮细胞完整性破坏，平滑肌细胞和成纤维细胞增生为主的疾病。其主要特点是在大、中动脉内膜下脂质粥样斑块形成。近年研究表明，高脂血症、高血压、吸烟和糖尿病等高危因素均可增加一氧化氮合酶脱偶联，造成氧化应激引起脂质过氧化损伤，促进 AS形成和发展。（1）血管内因素：低密度脂蛋白是引起内皮和平滑肌损伤的主要因素，内皮损伤被认为是引起AS的始动环节。ROS可抑制前列环素（PGI2）合成酶活性，同时促进血栓烷A2（TXA 2）的合成，使PGI2/TXA2 比值下降，导致血小板聚集，血栓形成。ROS还通过使过氧化脂质增加，导致红细胞和血浆蛋白交联而使血黏度升高；（2）血管壁因素：ROS使内皮细胞损伤，内膜屏障作用减弱，血脂浸润，同时激活内皮细胞，释放内皮素，表达黏附分子。单核细胞被ROS激活后，诱导肿瘤坏死因子、白介素等多种细胞因子的表达。细胞因子诱导巨噬细胞和内皮细胞进入内皮层，氧化低密度脂蛋白被巨噬细胞膜上的清道夫受体识别，进行不受负反馈调节的摄取。脂质过度积聚，平滑肌细胞在ROS的间接作用下迁移、增生，形成泡沫细胞，最终导致AS形成[2]。
2.2 一氧化氮合酶脱偶联与高血压
一氧化氮合酶脱偶联是组织中氧化应激爆发的最主要原因。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆其产生的超氧阴离子（.O2-）促进高血压和血管并发症的发生。高血压的病理生理涉及很多机制，如肾素-血管紧张素醛固酮系统的上调，交感神经系统的激活，G蛋白偶联受体信号受到的干扰，血管炎症等[3]。
活性氧（ROS）的利用度增加是这些过程的共同特点，ROS引起的细胞毒性过程称为氧化应激。在心血管系统中，ROS在控制内皮功能，血管张力等方面都扮演重要角色，并在炎症、肥大、增殖、凋亡、迁移、纤维化、血管生成中发挥了病理生理作用。而上述这些都是形成高血压内皮功能障碍的病理性过程。
2.3 一氧化氮脱合酶偶联与慢性肾衰
慢性肾功能衰竭（CRF）是在各种慢性肾脏疾病基础上缓慢进展性肾功能减退直至肾功能衰竭的临床综合征[7]。慢性肾衰时，机体处于氧应激状态。氧应激和炎症是慢性肾病的一个必有的特点，一氧化氮合酶脱偶联导致的氧化应激和慢性炎症的发展在肾功能的持续恶化、组织结构改变及与慢性肾病相关的心血管病和其他许多并发症中起着重要作用[4]。此外，氧化应激和炎症的发展也会使慢性肾衰患者加快动脉粥样硬化的发生。
3讨论
一氧化氮合酶脱偶联时（NOS uncoupling），NO生成量减少，超氧阴离子（.O2-）生成增多，而超氧阴离子（.O2-）与NO反应会生成氧化性更强的过氧亚硝酸盐（OONO-），进而氧化NOS的辅因子使其数量减少或功能受损，反过来又加重NOS脱偶联，产生更多的超氧阴离子（.O2-），造成NO的生成减少和生物利用度降低，进而影响慢性炎症性疾病的形成和发展，形成一个恶性的正反馈。因此，探索NOS脱偶联与慢性炎症性疾病的关系是一个很好的研究着眼点。
参考文献
[1]Fabiana H.M.Melo，Fernanda Molognoni，et al.Endothelial nitric oxide synthase uncoupling as a key mediator of melanocytemalignant transformation associated with sustained stress conditions.Free Radical Biology &Medicine.2011；50：1263-1273
[2]Wang D，Strandgaard S，Iversen J，et al.Asymmetric dimethylarginine，oxidative stress，and vascular nitric oxide synthase in essential hypertension[J].Am J PhysiolＲegul Integr Comp Physiol，2009，296（2）：195-200．
[3]Bhatt SＲ，Lokhandwala MF，Banday AA.Esveratrol prevents endothelial nitric oxide synthase uncoupling and attenuates development of hypertension in spontaneously hypertensive rats［J］.Eur J Pharmacol，2011，667（1/3）：258 -264．
[4]Hyun Ju Kim，Nosratola D Vaziri.Contribution of impaired Nrf2-Keap1 pathway to oxidative stress and inflammation in chronic renal failure[J].Am J Physiol Renal Physiol，2010，298：F662-F671.
通信作者：*卞卡，教授，E-mail：kabian@gmail.com
作者简介：曾海荣，硕士研究生，E-mail：hr2323631@126.com
基金项目：上海市教委高校一氧化氮与炎症医学E研究计划（04010）
论文作者:曾海荣1,卞卡1*（通讯作者）
论文发表刊物:《中西医结合护理》2016年第2卷第2期
论文发表时间:2016/6/7
标签：氧化氮论文; 内皮论文; 炎症论文; 细胞论文; 血管论文; 性疾病论文; 阴离子论文; 《中西医结合护理》2016年第2卷第2期论文;