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【摘 要】水是生物制药过程中的重要原料，几乎参与到生物制药的整个工艺流程，水质的优劣更是直接影响到药品的最终质量。此外，水系统作为生物制药生产过程中的关键系统之一，其生产、储存和分配都比较难以控制。
【关键词】生物制药；水系统；特点；GMP管理
1 生物制品及制药用水概述
1.1 生物制品定义、分类及制备流程
近年来，我国微生物学、免疫学及生物制药等学科发展迅速，促进了一批优质生物制药企业的建立。在《生物制品管理规定》中，生物制品被定义为“以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量而制成的生物活性制剂”。生物制品的品种复杂，用途广泛，图1是生物制品的分类。
图1生物制品分类
生物制品的起始原料大多数是细菌、酵母、动物细胞、植物细胞等，这些原料的有效物质含量低，提取、纯化的工艺更加复杂。对于大部分生物制品，其制备流程可以概括为原料培养、分离纯化、成品制备、洗涤清洗这几个步骤。在以上这些制备步骤中，水都是必不可少的重要原料。因此，了解水系统的特点，掌握水系统持续良好运行的方法，对于生物制药企业来说，是十分重要的。
1.2 制药用水定义、分类及制备流程
在2015版《中华人民共和国药典》（以下简称为《药典》）中，制药用水主要是指饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。在生物制药的生产过程中，主要涉及的是纯化水和注射用水的应用。根据《药典》中的定义，纯化水主要是通过蒸馏法、离子交换法、反渗透法等方法制备而成，而注射用水则是将纯化水经蒸馏后所得。
其中，纯化水的制备流程可以概括地描述为预处理、脱盐和后处理这三个步骤。根据不同的工艺流程及原水水质，选择相应的纯化水处理装置，以满足生产需求。常见的纯化水处理装置包括反渗透装置、离子交换系统、电去离子装置、紫外灭菌器等。
注射用水的制备方法主要包括单效蒸馏、多效蒸馏及热压式蒸馏。其中，单效蒸馏因能耗高、产量低，已被淘汰。注射用水通常作为注射剂或滴眼剂等制剂的溶剂或稀释剂，为确保注射用水质量符合要求，可以在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态下存放。
2 生物制药水系统的特点
生物制药水系统的特点之一是使用点非常多，且每一个用水点的相对流量较小，其中注射用水使用点多为低温冷用点。在设计生物制药水系统的过程中，应着重考虑这一特点，核算出合适的泵体参数和主管网管径，以满足设备的产能需求。生物制药生产过程中含有较多易燃易腐蚀的化学物质，为保证生产安全及最终产品的质量，生物制药水系统的材质还应具备良好的防爆防腐蚀性能。下面列举一些生物制药水系统在设计与安装过程中的注意点：（1）生物制药水系统的分配系统可以采用316L不锈钢，因为这种型号的不锈钢含碳量低，耐晶间腐蚀，并且在湍流及高速流条件下，其表面的氧化铬层依然具有较强的抗腐蚀能力；（2）与不锈钢相接触的保温材料应不含氯化物，避免腐蚀不锈钢；（3）其他与水接触的设备及管道，如蒸馏水机、储罐、输送泵等，其内表面应进行电抛光，并且管道与这些设备焊接后的焊接表面需进行钝化，以便最大限度地预防设备表面腐蚀。除以上特点外，生物制药水系统还应保证无菌，并配备相应的灭菌设施。因为生物药物的稳定性较低，易受周边环境的影响而失去药理作用，并且生物药物的主要给药途径是注射给药。因此，其无菌要求更高，水系统作为生物制药质量控制的关键点，也应进行严格的无菌控制。
水系统的污染通常可分为外源性污染和内源性污染，外源性污染主要是指原水的污染以及水系统与外部环境接触部位的污染，内源性污染主要是指水系统运行或设计不当所造成的污染。
造成原水水质不佳的原因有许多，根据不同的水质问题，所采取的不同的净化方法。热原是生物制药过程中一类常见的污染物。热原是指能引起动物体温异常升高的物质，在制药工艺中，通常是指细菌内毒素。大部分细菌都能产生热原，热原会对人体产生多种毒副作用，因此在生物制药生产过程中尤为受到重视。其中，革兰氏阴性菌对生物制药水系统的危害较大，因为它很容易形成生物膜并造成污染。
控制热原时还需要注意以下几点：（1）生产过程中应注意热原的整体水平，如果引入过多的热原物质，处理起来就会相当困难；（2）对于长时间未使用或受污染的用具，在清洗时应先进行去热原处理，再使用无热原水进行清洗；（3）对原料和中间体去热原时，最好选用凝胶过滤法、超滤法或吸附法，因为许多原料和中间体在过热、过酸、过碱等情况下会失活、降解，从而导致活性成分的损失。
3 结束语
本文主要分析了生物制药水系统的一些特点以及生物制药水系统管理的一些注意点，为生物制药企业提供了一些可供参考的提高制药用水水质的方法。对于生物制药企业来说，水系统的完美设计以及良好的运行状态是非常重要的。如何进一步降低微生物的污染，提高水系统的利用效率，将是生物制药企业今后更加长远的发展目标。
参考文献：
[1]药品生产质量管理规范：国家卫生部第79号令[A].
[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2015.
作者简介：郭应杰（1984.05.04—），男，海南儋州人，初级制药工程师，主要从事制药方面的工作。
论文作者:郭应杰
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年7月上第13期
论文发表时间:2018/12/11
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