孟长虹[1]2003年在《亲代谢型谷氨酸受体与帕金森病的相关性研究》文中提出帕金森病是好发于中老年人的慢性中枢神经系统变性疾病，严重影响中老年人的生活质量和健康水平。目前PD的发病机制仍不清楚，临床也缺乏理想的治疗药物。一般认为其主要的病理改变是黑质纹状体多巴胺能神经元缺失后引起的BG直接通路活性的减低和间接通路活性的增强，使得丘脑和皮层神经元受到过度抑制，从而出现震颤、肌僵直、运动减少和姿势不稳等一系列的临床症状。因此，降低间接通路的活性是治疗PD的主要目标，这可以通过增强多巴胺能神经传导或者降低谷氨酸能传导来达到。 Glu是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，其受体包括iGluRs和mGluRs。近年来iGluRs在帕金森病的发生、发展过程中的作用已被广泛研究，并提出了兴奋性氨基酸的神经毒性作用可能是PD发生与发展的重要机制之一。许多研究指出iGluRs的拮抗剂具有抗PD作用，但是由于该组受体分布不具有特异性，应用后伴随着严重的副反应。近年来，mGluRs在神经传导中的作用越来越受到重视，研究指出，mGluRs受体可能是治疗PD的重要靶标。 mGluRs是一类与G蛋白偶联而调节磷脂代谢或腺苷环化酶活性的新型谷氨酸受体，随着分子生物学技术的发展和应用，各亚型mGluRs的cDNAs相继被克隆成功，有关mGluRs对中枢神经系统的调节作用的研究也逐渐受到人们的重视。根据其分子结构、药理学特性和信号转导机制的不同分为叁组八个亚型：第Ⅰ组包括mGluR1和mGluR5，与Gq蛋白偶联，主要通过活化PLC，促进PIP_2水解和IP_3产生，导致细胞内Ca~(++)的释放；第Ⅱ组包括mGluR2和mGluR3；第Ⅲ组有mGluR4，mGluR6，mGluR7和mGluR8，Ⅱ、Ⅲ组mGluRs均与Gi／Go蛋白偶联，通过抑制AC减少抑制cAMP的生成，进而抑制蛋白激酶A。 南京医科大学硕士学位论文 近年来，随着mGluRs特异性激动剂和桔抗剂的出现，许多研究者开士台探索mGluAs各亚型在调节中枢神经系统功能中的作用。研究表明，mGluRs受体激活后可以调节谷氨酸能和非谷氨酸能突触部位的递质释放，而且直接调节谷氨酸释放的突触前 mGluRs和定位于突触后膜上的mGluRs都可以调控神经元信号转导。越来越多的神经化学研究也指出，mGluRs参与脑内 DA和m 释放的调节。众所周知，BG部位DA和m 神经传导的异常在PD的发病机制中占据重要地位，合理调节DA和m 的释放将有助于切断PD发病的环节。但在PD动物模型和调节神经递质释放的角度阐述mGluRs与PD相关性的研究至今未见报道。本文工作在建立6－OHDA致＊模型大鼠和PD细胞模型的基础上，应用在体微透析的方法研究 mGluRs受体的激动剂或桔抗剂对纹状体 DA和o 水平的影响及其 mGluns配基对 6－OHDA诱导的 PC12细胞死亡和 Gill释放的影响，旨在阐明mGluRs与PD发生的相关性，为进一步探索PD的病因学、研制新一代治疗PD的药物积累学术与实验依据。第一部分 mGluRs配伙 6－OHDA所致 PD模型大鼠砍体 DA和Gh扔的形响一在附透析实柱目的：在6－OHDA单侧损毁的PD大鼠模型上研究各组二受体配基对纹状体细胞外液DA和m 水平的影响。方法：使用立体定位技术将神经毒素6－0＊＊A旧 … 注入大鼠一侧黑质致密部制备单侧 PD大鼠模型。叁周后皮下注射APO门刀5 mgilig）观察大鼠的旋转行为，筛选成功的帕金森病大鼠模型进行实验。在成功模型大鼠双侧纹状体植人套管，大鼠恢复一周后沿套管插人探针，用人工脑脊液灌流给药。模型大鼠分为叁组，分别给予1组mGluRs桔抗剂DL－AP3（、30、300 pmol·L刁入 11组 mGluRs激动剂 DCG4V（0．l、l、10兄 100 pmol工一’）和二 组 mGluRs激动剂 L一AP4（ 0．l、l气 10、100卜mol工－’人收集的微透析样品采用 HPLC－电化学检测和 HPLC－荧光检测联用的方法测定 DA、Gin水平的变化。结果：I组 mGluRs桔抗剂 DL－AP3对健侧纹状体细胞外 DA和 GltJ水平均无显着影响， 南京医科大学硕上学位沦文但可显着增加患侧纹状体细胞外DA含量达扣％门0、300 11mOI·L－’入并显着降低细胞外Gin水平；11组mGIuRs受体激动剂DCGJV①．l、＊＊卜mol·L“’）可显着增加双侧纹状体细胞外液DA和m 水平二 Ill组受体激动剂 L－AP4在 100卜mol·L－‘时使健侧纹状体细胞外 DA水平降低约 16％，l刁 pmol工”’的卜Ap4均显着增加患侧纹状体的 DA水平；卜AP 4可显着降低双侧纹状体细胞外的mu水平。结估：1组 mGluRs桔抗剂和＊、Ill组 mGluRs的激动剂能显着增力。PD模型大鼠患侧纹状体细胞外液 DA含量，并显着降低患侧纹状体细胞外液的 Gin水平，表明 1组 mGluRs桔抗剂和＊、Ill组 mGluRs的激动剂对PD具有治疗学价值。第H部分 ＊、Ill组mGIuRs没动剂对6－OHDA诱导的PC12细胞死亡和＊ 释放的o响目 的：研究 mGluRs是否对6刁HDA诱导的 PC12细胞毒性有保护作用。方法二分别用 DCG一IV （ 0 pmol·L一’）或 L一AP4 （ 0 pmol·L”’）预处理K12细胞2
顾兵[2]2003年在《亲代谢型谷氨酸受体与帕金森病相关性研究》文中提出国外近期的统计资料表明，帕金森病(Parkinson's disease，PD)的发病率为总人口的0.1％～0.2％，其中在55岁以上人口占1.4％。社会老龄化使得PD发病率呈明显上升趋势。尽管PD病因学研究备受各国学者的广泛关注，PD的病因和发病机制至今仍未阐明。目前认为PD的发生是由于中脑黑质多巴胺(DA)能神经元选择性退变，并且残存的神经元中出现嗜酸性包涵体。黑质致密部(SNc)DA能神经元的缺失，最终导致间接通路活性的增强，尤其是丘脑底核(STN)谷氨酸(Glu)能神经元的活性增强，从而出现锥体外系病变。手术治疗旨在减弱间接通路活性的传导，但其侵害性大、费用昂贵，只适合为数较少的患者。长期应用左旋多巴复合外周脱羧酶抑制剂的DA替代疗法，大部分患者出现疗效减退，运动波动等各种不良反应。因而，神经药理学家转向开发一种能间接减弱间接通路传导的抗PD药物。 Glu和γ-氨基丁酸(GABA)是脑内两种主要的兴奋性和抑制性神经递质，它们的正常传导是维持基底神经节(BG)运动环路生理功能的必需条件。依据运动环路功能解剖理论，在PD中DA D_2受体介导的对纹状体-苍白球神经元抑制作用的减弱，导致直接通路的活性降低，间接通路的Glu能传导明显增强。而STN至苍白球内侧段/黑质网状区(GPi/SNr)的Glu能投射活性增加，使其发出的GABA能投射对丘脑的抑制增强，使输出结构对丘脑的紧张性抑制加剧。因而，通过增强DA能的神经传导或者遏制Glu能兴奋性传导，降低间接通路的活性，有望能最终治疗PD。 Glu与PD发病机制的密切相关，不仅因为运动环路中存在继发的Glu能传导障碍，而且Glu作为兴奋性氨基酸可造成神经元的损伤。STN将 南京医科大学博士学位论文Gill能神经元的兴奋性淑到黑质，而当 SNc DA能神经元损伤后，Gill能神经元便会异常活跃，使oU释放量增加，导致““大量内流，造成神经元内 of》超载，触发一系列 c／片关的a＃x反应，致使＋＋能神n元变性和／或坏死。由于DA分泌减少削弱了对STN的抑制，增强了兴奋性传出神经元的放电，进一步加重兴奋性毒性。另一种可能是通过增加一氧化氮合酶64合成，导致NO生成增加，损伤线粒体呼吸链酶复合物1。而线粒体功能缺陷致使生理浓度的Gill介导“”内流，间接地产生兴奋性神经毒性和黑质谷耽甘肽（GSH）的水平降低。在这过程中，兴奋性神经毒性，线粒体功能缺失，自由基生成增加和细胞内灯“超载等一系列病理改变紧密相联，任何一个环节损伤都可导致DA能神经元退变。 Gill主要是通过活化突触膜上的受体发挥生理效应。Gill受体可分成亲离子型谷氨酸受体门GluRs）和亲代谢型谷氨酸受体（mGluRs）两大类。在 BG对运动指今的加工传导过程中，mGluRs发挥着重要的调控作用。目前证实 mGluRs有叁组 8个亚型，它们都与 G蛋白相偶联。许多研究表明第 1组的 mGluRs激活，使蛋白激酶 C （PL活化；促使N水解产生D。和DAG，增强由iGl恤异常所介导的神经兴奋毒性。第1组mGluRs位于突触后膜上，分布在离子通道型受体的边缘，发挥突触后抑制效应。第11，Ill组6b mGluRs激活，可抑制腺菩酸环化酶 （A活性，使 cAW生成减少，N可抑制电压依赖性钙通道的活性。位于突触前膜上第 Ill组的mGluRs激活，可以减少Gin释放。突触前膜上的mGluRs作为自身受体负反馈调节O 传导；而作为DA能神经末梢的突触前受体，能调节DA释放和DA能神经元放电。定位在突触后膜上的mGluRs调节神经元兴奋性和介导通过iGlllRs 的电流。免疫组化和原位杂交技术的运用，揭示mGIuRs在黑质一纹状体部位的表达密度较高，且存在亚型的区域性分布。 鉴于mGluRs在快速m 兴奋性突触传递上发挥娜细的效应，并不存在于自主神经系统的靶器官上，各亚型的分布又有一定的特征性，mGluRs可望成为新一代疗效高，副作用少的抗PD的药物靶标。本文工作就是在整体行为学，神经生化，组织病理学和细胞等多水平多层次探讨mGluRs与PD发生的相关性，为探索PD的临床治疗和开拓新一代治疗药 3 南京医科大学博士学位论文物积累学术和实验数据。第一部分亲代谢型脆酸受体配捌黑质6－OHDA损毁大鼠的抗氧化作用目 的：探讨亲代谢型谷氨酸受体（SGlllRS）配基对PD模型大鼠的抗氧化作用。方 法：采用 6－羟基多巴单侧黑质损毁建立 PD大鼠模型，应用化学比色法测定血清总抗氧化能力（TAOC）抑制活性氧能力（ROS）和谷耽甘肽（GSH）含量。结 果：与模型对照组相比，I组二桔抗剂SIB－1893、11组 mGluRs激动剂 APDC、Ill组 mGluRs激动齐 L－SOP和L．DOM均能增加血清IAOC和GSH水平，提高清除ROS能力，尤以APDC组作用最为显着。结 论：I组mGl顺桔抗剂和11，Ill组mGluRs激动剂对6－羟基多巴损毁大鼠具有部分抗氧化功能，有利于机体减轻氧化应激所致的损伤。
顾兵, 胡刚, 张颖冬[3]2003年在《亲代谢型谷氨酸受体与帕金森病相关性研究进展》文中研究表明帕金森病 (ＰＤ)的病因和发病机制至今仍未阐明[1] 。国外近期的统计资料表明 ,ＰＤ发病率占总人数的 0 .1%～ 0 .2 % ,其中 5 5岁以上人口占 1.4 % [2 ] 。社会老龄化使得ＰＤ发病率呈明显上升趋势。目前认为ＰＤ的发生是由于中脑多
李丹, 黄译腺, 罗蔚锋, 刘春风[4]2010年在《腺苷2A受体、亲代谢谷氨酸受体对异动症可塑性改变的影响》文中提出腺苷2A受体(A2AR)大量分布于脑基底节区,和多巴胺D2受体(D2R)及亲代谢型谷氨酸受体(mGluR5)形成异聚体,共同调节纹状体突触前后功能。研究显示左旋多巴诱发异动症PD动物模型纹状体A2AR、mGluR5表达增加,而两受体拮抗剂应用可改善异动症PD动物模型异常行为,从而提出A2AR和mGlu5参与了异动症突触可塑性的改变。
孙晓芳[5]2011年在《首乌方对帕金森病大鼠血液-纹状体左旋多巴药动学及神经递质的影响》文中提出研究背景及目的帕金森病(PD)是一种以黑质、纹状体区多巴胺(DA)能神经元进行性退变、DA含量明显减少为特征的中枢神经系统疾病,临床常用左旋多巴(L-DOPA)替代疗法治疗。L-DOPA在体内转化为DA,可以减轻PD的症状,但随着治疗时间延长,其疗效降低,副作用增强。PD发展导致脑DA储存能力下降,当L-DOPA血药浓度超过治疗阈,而神经元对DA水平波动缓冲能力丧失时,则形成波动性刺激,诱发症状波动、运动障碍等不良反应。L-DOPA自身氧化产生自由基,也可能加速PD患者神经元变性。因此,如何合理地使用L-DOPA,以较小的剂量发挥较大的药效,减少不良反应,是目前面临的重要课题。临床应用中药首乌方与L-DOPA制剂美多芭结合治疗PD,取得了良好效果。首乌方由首乌、鹿茸、天麻等中药组成,是在中医理论指导下针对PD选出的合理中药处方。研究表明,临床使用首乌方可以协同美多芭作用,减少美多芭用量。动物实验显示其可能通过影响兴奋性毒性、氧化损伤等减小、L-DOPA的神经损伤。微透析采样技术可以监测清醒自由活动动物特定组织细胞外液中物质的动态变化。近年来,该技术被应用于药代-药效学结合研究中,以阐明药物在作用靶部位的浓度-效应-时间叁维关系。本实验通过建立血-脑双位点同步微透析采样、高效液相色谱-荧光检测(HPLC-FLD)和高效液相色谱-电化学检测(HPLC-ED)法,同步监测清醒自由活动大鼠L-DOPA血药浓度-靶部位(纹状体)药物浓度-靶部位递质水平变化情况。观察首乌方对6-羟基多巴胺(6-OHDA)导致的PD模型大鼠血液和纹状体细胞外液L-DOPA药代动力学的影响,以及由L-DOPA引起的脑内多巴胺及其代谢产物和羟自由基变化的影响,并进行药动-药效相结合的分析研究,进一步探讨首乌方对L-DOPA治疗PD的增效减毒和神经保护作用机制。研究方法1 HPLC-FLD测定L-DOPA的方法色谱柱为MERCK Lichrospher 100 C18 (5μm,4mm×250mm),预柱为Nova-Pak C18,柱温：35℃,激发波长278nm,发射波长325nm,流动相为：乙二胺四乙酸二钠(0.08mmol·L-1),磷酸二氢钾(70mmol·L-1),庚烷磺酸钠(2.08mmol·L-1),甲醇(10%)。流速1.0ml·min-1。2 HPLC-ED同步测定单胺类递质、羟自由基和L-DOPA的方法色谱柱为Antec Leyden BVC18分析柱(3μm, 2.1mm×100mm)。Antec DecadeⅡSDC电化学检测器,玻璃碳电极和Ag/AgCl参考电极,工作电压为0.52v。流动相为：乙二胺四乙酸二钠(0.027mmol·L-1)、辛烷磺酸钠(0.74mmol·L-1)、氯化钾(2mmol·L-1)、磷酸二氢钠(100mmol·L-1)、甲醇(15%)、乙腈(1%)、乙酸(0.05%),用磷酸调pH值至3.32,流速0.2mL·min-1。3大鼠纹状体注射6-OHDA造成PD模型微透析采样前7天,大鼠ip戊巴比妥钠麻醉(40mg·kg-1),埋入探针套管于右侧纹状体内(A：+0.2mm,L：+3mm,V：7.5mm),用牙科水泥固定,纹状体内缓慢注射0.2%的6-OHDA生理盐水溶液(32μg·kg-1 1μL·min-1),造成脑内单点注射6-OHDA所致的PD大鼠模型。对照组注射相应体积生理盐水。4首乌方对大鼠血液-纹状体细胞外液L-DOPA药代动力学及脑内递质的影响动物分组与药物处理SD大鼠随机分为6组：对照组、模型组、高剂量对照组、高剂量模型组、低剂量模型组,首乌方+低剂量模型组。参见上述方法造成PD模型,造模当天首次投药,高剂量对照组和高剂量模型组ig美多芭60mg·kg-1(L-DOPA 48mg·kg-1和苄丝肼12mg·kg-1),低剂量模型组ig美多芭30mg·kg-1(L-DOPA 24mg·kg-1和苄丝肼6mg·kg-1),首乌方+低剂量模型组ig首乌方煎剂(生药量：18g·kg-1)和美多芭30mg·kg-1,对照组和模型组ig等体积蒸馏水,连续6天。手术和微透析第6天以同样方法麻醉大鼠,左侧颈静脉插入血探针,复方氯化钠灌流2μl·min-1过夜。大鼠腹腔埋植导管,从背部引出并固定,用于次日微透析过程中腹腔给药。第7天大鼠清醒自由活动状态下插入脑探针,进行同步血、脑双位点微透析。双位点探针用复方氯化钠灌流(2.5μL·min-1)平衡60min后,脑探针灌流液改为5mmol·L-1的水杨酸钠-复方氯化钠溶液,平衡60min后,开始收集透析液,每15min收集1管。取前4管测定目标检测物,计算均值作为基础水平。之后,各组大鼠经腹腔留置的导管ip L-DOPA和苄丝肼,给药剂量见前。对照组和模型组ip等量生理盐水,收集血、脑透析液至给药后420min。研究结果1 HPLC-FLD测定血透析液中L-DOPA的方法测定0.3125～5mg·L-1 5个浓度的L-DOPA标准液,线性关系良好,相关系数(R2)为0.9987。测定0.3125-5mg·L-1的L-DOPA标准,日内、日间相对变异系数(RSD)≤4.9%,最低检测限19μg·L-1。2 HPLC-ED同时测定脑透析液中单胺类递质、羟自由基和L-DOPA的方法配置含L-DOPA、DA、3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、5-羟色胺(5-HT)、2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA).2,5-二羟基苯甲酸(2,5-DHBA)、肾上腺素(EP)、去甲肾上腺素(NE)、高香草酸(HVA)的10mix标准液。测定5个不同浓度的10mix标准液,线性关系良好,各物质R2≥0.9991。各检测物在3.125～250μg·L-1浓度的日内、日间RSD≤8.7%,检测限≤1.0μg·L-1。3 PD模型大鼠血液和纹状体细胞外液L-DOPA药代动力学同步研究PD大鼠腹腔注射L-DOPA后,药物迅速吸收入血,并通过血脑屏障进入纹状体。血液和纹状体细胞外液的药物浓度-时间曲线符合一室模型,纹状体细胞外液药物达峰时间(Tmax)晚于血液,药-时曲线下面积(AUC(o-∞))和达峰浓度(Cmax)小于血液。4 PD模型大鼠L-DOPA血液药动学-靶部位药动学-靶部位药效学指标的相关性研究L-DOPA药动学指标选择大鼠血液、纹状体细胞外液的药物浓度,药效学指标选择大鼠纹状体细胞外液DA变化率(△DA=(测定浓度-基础值)/基础值)。腹腔注射L-DOPA后,随着血液中L-DOPA浓度的增加,纹状体细胞外液L-DOPA、ΔDA水平也逐渐增加。血液浓度与纹状体细胞外液药物浓度、血药浓度与纹状体细胞外液△DA、纹状体细胞外液药物浓度与纹状体细胞外液△DA均呈现较好的相关性。血药浓度-效应曲线、纹状体细胞外液药物浓度-效应曲线均呈典型的逆时针滞后环。当血液、纹状体细胞外液LDOPA浓度达到最大时,纹状体DA水平并未达到最大值。5首乌方对PD模型大鼠血液和纹状体细胞外液L-DOPA药代动力学的影响与低剂量模型组相比,首乌方+低剂量模型组L-DOPA血药浓度在6个时间点升高,纹状体细胞外液药物浓度未见升高,而在15min时降低。首乌方使L-DOPA血液AUC(0-∞)增加,Tmax延后,平均驻留时间(MRT(0-∞)延长；使纹状体细胞外液Tmax滞后,MRT(0-t)延长。6首乌方对PD大鼠纹状体细胞外液DA及其代谢产物的影响6-OHDA造模使模型组纹状体细胞外液DA水平较对照组降低,DOPAC/DA、HVA/DA比率升高。与模型组相比,低剂量模型组、首乌方+低剂量模型组DA基础水平升高,DOPAC/DA、HVA/DA比率基础值降低。腹腔注射L-DOPA后,两组DA水平均迅速升高,然后缓慢回落。与低剂量模型组相比,首乌方+低剂量模型组DA水平升高更显着,而△DA升高幅度较低。两组间DOPAC/DA、HVA/DA比率基础值及变化无差异。7首乌方对PD大鼠纹状体细胞外液羟自由基的影响以总DHBA (2,3-DHBA与2,5-DHBA之和)代表羟自由基水平。模型组纹状体细胞外液总DHBA较对照组升高。与模型组相比,低剂量模型组、首乌方+低剂量模型组总DHBA基础水平降低。腹腔注射L-DOPA后,总DHBA逐渐升高,275min后缓慢回落。其中高剂量模型组升高最为显着,低剂量模型组居中,首乌方+低剂量模型组总DHBA最低,且有9个时间点低于低剂量模型组。结论1本实验建立了大鼠血-脑双位点微透析采样、HPLC-ED同时检测脑透析液中单胺类递质、羟自由基和L-DOPA的方法。成功地对清醒自由活动大鼠L-DOPA血药浓度-纹状体细胞外液药物浓度-纹状体细胞外液多种递质水平进行了相同生物个体的同步动态研究。2清醒PD模型大鼠L-DOPA血药浓度、纹状体细胞外液药物浓度、纹状体细胞外液△DA叁者间具有明显的相关性,血药浓度可以在一定程度上反映靶部位药物浓度及效应指标的变化趋势。3首乌方可减慢L-DOPA消除,增加血液L-DOPA的吸收,减少纹状体L-DOPA药物浓度波动。4首乌方协同L-DOPA治疗PD,可使纹状体细胞外液DA浓度更长时间维持在较高水平,同时可以降低△DA,减少DA水平的波动。此协同作用与首乌方对L-DOPA药动学的影响密切相关。5低剂量L-DOPA可以降低纹状体细胞外液羟自由基基础水平,与首乌方合用降低作用更为显着。首乌方具有抗氧化作用。
顾兵, 张颖冬, 胡刚[6]2003年在《亲代谢型谷氨酸受体配基对黑质6-羟基多巴损毁大鼠的抗氧化作用》文中指出目的 探讨亲代谢型谷氨酸受体 (mGluRs)配基对帕金森病 (PD )模型大鼠的抗氧化作用。方法 采用 6 羟基多巴单侧黑质损毁建立帕金森病大鼠模型 ,应用化学比色法测定血清总抗氧化能力 (T AOC)、抑制活性氧能力 (ROS)和谷胱甘肽 (GSH )含量。结果 与模型对照组相比 ,Ⅰ组mGluRs拮抗剂 (SIB 1893 ) ,Ⅱ组mGluRs激动剂 (APDC) ,Ⅲ组mGluRs激动剂 (L SOP )和L DOPA均能增加血清T AOC和GSH水平 ,提高清除ROS能力 ,尤以APDC组作用最明显。结论 Ⅰ组mGluRs拮抗剂和Ⅱ、Ⅲ组mGluRs激动剂对 6 羟基多巴损毁大鼠具有部分抗氧化功能 ,有利于机体减轻氧化应激所致的损伤
罗慧琼, 刘承伟[7]2009年在《氨基酸类神经递质在帕金森病发病机制中作用的研究进展》文中认为帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病,其病理生理改变是黑质-纹状体通路的多巴胺(DA)能神经元变性、死亡而导致纹状体DA含量减少。但其确切机制目前并未阐明。近年来研究发现,纹状体内DA的缺失并不是PD的惟一病理基础,脑内其他神经递质如谷氨酸(G lu)、天冬氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸这4种氨基酸类神经递质也可能参与PD的发病过程。其中,兴奋性氨基酸,尤其是G lu递质与PD的发生和发展的相关性研究已经成为近年来国际学术界研究的一个前沿课题。这些研究为PD的治疗指明了新方向。本文就它们在PD发病机制中所起作用的研究予以综述。
佚名[8]2003年在《《中国临床康复》2003年第7卷1～32期主题词索引》文中研究指明(旬刊2003年1月5日至12月25日主题词索引按汉语拼音音序排列)《内经》李建梅,王慧峰,赵鹏.从《黄帝内经》谈太极拳的机制及其应用初探(15):22355-甲氧色胺李淑惠,胡德耀,李晓辉,等.N-乙酰-5-甲氧色胺镇痛作用的实验研究(8):1277A
王森[9]2006年在《ATP敏感性钾通道和帕金森病的相关性研究》文中研究表明ATP敏感性钾通道和帕金森病的相关性研究 帕金森病(Parkinson's disease，PD)是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统疾病，其临床特征为震颤、肌强直、姿势和运动平衡失调，严重患者伴有记忆障碍和痴呆，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，生活不能自理，严重影响老年人的身心健康和生活质量。临床流行病学调查结果表明，我国65岁以上老年人群帕金森病的发病率约2％，是仅次于脑血管病的神经系统常见病。目前认为PD是由于黑质多巴胺(dopamine，DA)能神经元进行性变性、死亡使纹状体内DA含量减少所致，应用拟DA药L-DOPA进行替代治疗是该病目前临床治疗的主要手段，尽管可以缓解大多数患者的症状，但这类药物并不能阻止疾病的进展，且长期使用易出现随意运动障碍、诱发心脏病等许多严重的不良反应，这已成为困扰PD临床治疗学的一大难题。尽管对导致DA神经元变性死亡的病因已经提出许多学说，如遗传因素、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性神经毒性、钙稳态破坏、炎性神经病理损伤等学说，但导致多巴胺能神经元变性、坏死的确切的机制目前仍然不是十分清楚。显然，加强PD的病因学及其神经生物学研究，寻找研发治疗PD理想新药的靶标，对于提高人类健康水平具有重大意义。 ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel，K_(ATP))是一种耦联细胞电活动和代谢、以细胞内的ATP/ADP水平为门控因素、非电压依赖性的特殊钾离子通道。包括本实验室研究已表明：1)K_(ATP)在PD相关基底神经节核团高水平表达；2)K_(ATP)参与调节多种与PD相关的神经递质如多巴胺和谷氨酸的释放；3)K_(ATP)开放是脑神经元在急性缺血缺氧、氧化应激等病理因素导致损伤时的重要内源性保护机制。在已有的学术基础上，我们提出K_(ATP)和PD的发生、发展存在相关性的科学问题，本文的研究工作旨在阐明K_(ATP)在PD发病机制中
罗慧琼[10]2010年在《银杏内酯对帕金森病小鼠中脑D-Glu含量的影响》文中研究表明目的研究银杏内酯对帕金森病小鼠的防治作用并探讨其机制;观察帕金森病小鼠中脑D-谷氨酸的变化情况以及银杏内酯对其含量的影响,探讨兴奋性氨基酸右旋对映体对谷氨酸能神经元的损伤作用及与帕金森病发展和防治过程的相关性。方法健康成年C57BL/6雄性小鼠120只,体重20~22g,随机分为3组,每组40只。模型组:腹腔注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4- phenyl-1,2, 3,6- tetrahydrophridine,MPTP,30mg/kg,生理盐水溶)连续7天,注射前8小时灌胃0.8%羧甲基纤维素钠(18mg/kg);银杏内酯防治组(简称防治组):腹腔注射MPTP(30mg/kg)连续7天,注射前8小时灌胃银杏内酯(18mg/kg,0.8%羧甲基纤维素钠溶);对照组:每天灌胃并注射与防治组相同剂量0.8%羧甲基纤维素钠和生理盐水,连续7天。3组小鼠在造模并给药第1、3、5、7天后的次日下午每组分别取10只小鼠,其中5只经心灌注取脑后采用荧光免疫组化法观察黑质和纹状体谷氨酸能神经元变化,另5只断头取脑采用反向高效液相色谱法检测D-谷氨酸(D-glutamate,D-Glu)含量。结果对照组黑质和纹状体可见到大量谷氨酸能神经元,均为小到中等大小卵圆形神经元;与对照组相比,MPTP注射1天后模型组黑质和纹状体谷氨酸能神经元的数量和形态变化不大,3天后明显减少(P<0.01),7天后减少更为明显(P<0.01),染色也明显变淡;与模型组相比,防治组用药1天后谷氨酸能神经元数量变化不大,3天后明显增加(P<0.01),此后均高于模型组,但与对照组相比均无显着性差异。模型组小鼠注射MPTP1天后中脑D-Glu含量较对照组明显增高(P<0.01),3天后逐渐降低,5天和7天后进一步降低,但仍高于对照组(P<0.05);防治组用药1天后D-Glu含量较模型组显着下降(P<0.01),此后均低于模型组,并于5天后降至最低,7天后有所增加,但与对照组相比无显着性差异。结论1.银杏内酯可拮抗谷氨酸引起的兴奋毒性,对谷氨酸能神经元具有一定的保护作用。2.D-Glu可能参与了帕金森病的发病过程,在帕金森病的发生和发展过程中产生和L-Glu相同的兴奋毒性。3.银杏内酯有望成为防治PD的一种有效的辅助性药物。
参考文献：
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[10]. 银杏内酯对帕金森病小鼠中脑D-Glu含量的影响[D]. 罗慧琼. 桂林医学院. 2010