（永州市中心医院 北院 检验科 湖南永州 425006）
摘要：研究证实持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发生的主要原因，而大量HPV感染者最终仅有极少数人会发展为宫颈癌，HPV的高感染率与宫颈癌实际发病率存在明显的差异，说明持续的高危型HPV感染仅仅只是宫颈癌发生的必要因素，遗传易感因素在宫颈癌的发生亦起到了不可忽视的作用。文中就近年来有关内源性易感基因与宫颈癌相关性的研究进展进行综述，以期为宫颈癌的早期临床诊断和治疗提供新的思路。
关键词：宫颈癌；易感基因
Abstract：：Research suggests that persistent high-risk type HPV infection is a major cause of cervical cancer occur，but in a large number of HPV infection only a small number of people will eventually develop into cervical cancer，there are significant differences between the high rate of infected HPV and the actual incidence of cervical cancer，suggests that persistent high-risk type HPV infection factors only necessary for cervical cancer occurrence，the predisposing genes in cervical cancer also played a considerable role.This paper reviews the recent advances in the correlation between predisposing genes and cervical cancer in order to provide new ideas for early clinical diagnosis and treatment of cervical cancer.
Key words：：cervical cancer、predisposing genes
前言
宫颈癌是一种常见的女性恶性肿瘤，据统计大概80%的病例发生在发展中国家[1]。目前我国宫颈癌的整体发病情况不容忽视，年新增病例约9.6万例，占世界宫颈癌新发病例的18%左右，其中死亡病例约2.6万例。同时，近年来的调查显示宫颈癌的发病率有年轻化发展的趋势，因此防治工作刻不容缓。
目前有关宫颈癌的病因学研究取得较大成果，高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是宫颈癌发生的必要条件已经在学术界达成共识，但是癌症的发生发展是一个相当漫长且复杂的生物学过程，期间涉及的因素众多；最近的流行病调查资料显示，高危型HPV（HR-HPV）感染率高达15-40%，而宫颈癌的发病率仅为15/10万左右，提示大部分的HR-HPV感染最终并没有发展成宫颈癌[1]。因此，可以推断宫颈癌的发生应是内部遗传因素与外部生活环境的致癌因素共同作用的结果，外围环境的致癌因素主要有HPV病毒感染、性活动、经济卫生条件、膳食失衡以及婚育状况等，宿主内在因素主要以遗传基因为主[2]。即使处于完全相同的环境致癌因素中的不同个体，最终发展成宫颈癌的概率依然会因为个体遗传因素的差异而不同，遗传易感性先于环境致癌因素而存在，因此，寻找可遗传的宫颈癌易感基因亦可作为宫颈癌防治、筛查的有效方式，本文详细综述了当前已有报道与宫颈癌相关的易感基因。
1、叶酸代谢酶（MTHFR）基因
叶酸是一种水溶性维生素，作为一碳单位的供体，在 蛋白质、DNA、RNA的合成以及DNA 甲基化等生命活动过程中起着非常关键的作用，是所有上述生化反应过程的限制因素。报道显示，缺乏叶酸或其代谢功能出现异常会增加宫颈上皮内瘤变（CIN）甚至罹患宫颈癌的风险，而持续服用叶酸制剂可改善宫颈上皮异常[3 ]。由于MTHFR是叶酸活化过程中的关键酶，因此该基因突变会降低叶酸代谢酶的生物活性，进而影响细胞内正常DNA的合成和甲基化，结合外部环境因素诸如HPV感染、吸烟、叶酸水平、饮酒及原癌基因的交互作用从而整体上改变个体对宫颈癌的易感性。
MTHFR基因位于1号染色体的短臂上（1p36.3），该基因总长约20kb，包含11个外显子和10个内含子。截至目前为止，共20多个突变位点被发现，其中1298A→C和677C→T被认为与人类疾病关系较为密切[4]。同时据已完成的分子流行病学调查显示MTHFR基因多态性亦与宫颈癌的发生有相关性。Mohammad Shekari[5]等研究发现MTHR基因多态性与北印度妇女子宫颈癌的发生风险有关，暗示该基因可能是妇女宫颈癌发生的易感基因。孙海魁等研究发现MTHFR 基因突变与 HPV16 E6基因协同作用可整体提高宫颈癌的发病率，但该结论被认为还需要进一步进行验证；Zhu等[6]以白种人和亚洲人为群体对MTHFR 677TT基因型和CC基因型进行Meta分析研究，该研究统计了13种MTHFR基因多态性（共计1936例患者）与宫颈癌关系的相关性，结果发现，某种类型MTHFR基因多态性是亚洲人宫颈癌的易感基因型，但却是白种人的宫颈癌保护基因。另外，Botezatu 和Agodi等[7]的研究间接验证了Zhu的研究结果，他们分别在研究罗马尼亚妇女和西西里妇女的宫颈癌易感基因时得到相同的结论，他们发现MTHFR基因是罗马尼亚妇女宫颈癌的易感基因，而在西西里妇女的研究中得到相反的结果。因此关于MTHFR基因与宫颈癌易感性关系还需更加深入的探讨与研究。
2、DNA甲基转移酶1基因
DNA甲基化是指甲基团在DNA甲基转移酶（DNMT）的作用下添加到胞嘧啶并形成5-胞嘧啶的过程，属于共价化学修饰过程，可对基因的表达进行调控并保护DNA位点不受限制酶切降解；现有研究表明，基因的转录必须在核苷酸没有被甲基化的状态下进行，异常的核苷酸甲基化会影响基因的正常转录。正常情况下原癌基因由于发生了甲基化而一直处于受抑制状态，如果DNMTS发生功能紊乱，可造成原癌基因未能甲基化而被激活，并最终会引发癌变的可能。DNA甲基化转移酶1（DNMT1）作为DNA甲基化转移酶家族的主要成员是维持和调节基因组DNA甲基化的关键，诸多报道显示DNMT1基因多态性与宫颈癌易感性有关。
Luczak等[8]研究发现在宫颈癌及其癌前病变组织细胞中DNMT蛋白表达上升；Au Yeung等[9]的研究发现HPV-16 E6基因可通过P53/DNMT1信号通路影响宫颈癌的发生；王金桃等[10-11]在研究叶酸缺乏与DNMT1基因在宫颈癌中关系时发现，DNMT1基因的高表达或低水平的血清叶酸均可增加宫颈癌和癌前病变的发病风险，该研究还发现HPV16感染与DNMT1基因功能异常对宫颈癌的发生可能有协同效应。王玲等[12]通过采用病例对照研究法比较不同DNMT1基因型与宫颈癌的发生关系发现确诊为宫颈癌患者的DNMT1基因突变频率高于对照组，且携带突变等位基因C（TC+CC）的个体发生宫颈癌的风险增加了1.985倍，表明DNMT1基因多态性增加了宫颈癌易感性。
3、基质金属蛋白酶MMPs
基质金属蛋白（MMPs）家族成员多达26种，是一类能够降解胞外基质成分的水解酶，可参与调节细胞粘着、胚胎发育、组织创伤修复等多种生理病理过程，对肿瘤组织的浸润和转移发挥重要的调控作用[13-14]。Roomi M等[15-16]在研究MMPs基因家族启动子多态性时发现MMP-1启动子区第1607位点纯合突变可以增强该基因的转录活性，进而提高肺癌、子宫颈癌、胃癌等恶性肿瘤的发生；而MMP-2-1306C/C的人群MMP-2的表达水平明显高于TT或CT基因型的人群，且乳腺癌、胃癌、结肠癌等恶性肿瘤的发病风险明显较高。朱雯等[17]应用Mete分析研究（MMP）-7-181bpA/G启动子基因多态性与宫颈癌易感性时发现该多态性与宫颈癌有关，且A等位基因是保护性因子。谢贝贝等[18]最近研究发现MMP2-1306C/T和MMP7-181A/G的基因多态性不仅与宫颈癌有显著性关系（p<0.05）同时与宫颈癌分期也有显著性关系（p<0.05），同时该研究还发现宫颈癌患者MMP2的基因多态分布与MTHFR677C/T的基因多态分布具有显著相关性（p<0.05），而与MMP7的基因多态分布无显著性相关性（p>0.05）。目前关于MMPs的生物学特性了解尚不清晰，对其基因多态性与肿瘤的关系也处于初级阶段。
4、mdm2癌基因
鼠双微体2（MDM2）基因定位于人类12号染色体的14q区域，由Oliner等[19]人于1992年克隆出的原癌基因。现有研究表明MDM2蛋白可与p53蛋白结合形成复合物而影响p53蛋白的功能，进而使组织细胞产生强成瘤性。Momand等[20]通过活体细胞内同时转染进的质粒和MDM2粘粒证实MDM2能显著抑制p53的功能，通过复合物这种存在方式来对p53的抑癌作用进行抑制。Kristenscn等[21]研究发现MDM2蛋白在浸润性宫颈癌组织细胞内表达率较高。Dellas等[22]在研究MDM2基因与P53基因相互作用机制时发现MDM2蛋白不同的修饰、剪接及表达量均会影响其与p53蛋白相互作用的结果，进而对细胞增殖、分裂的调节产生影响。近年来多项对MDM2基因和癌症相关研究表明MDM2基因启动子区的SNP309与多种癌症相关，该区域内存在一个40bp的插入/缺失多态性（rs3730485）已证实与包括肝细胞癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌及子宫肌瘤在内的多种肿瘤相关[23-24 ]。冯兰军等[25]研究发现MDM2基因插入/缺失多态性与宫颈癌之间存在显著性关联，且插入/缺失基因型、缺失/缺失基因型对宫颈癌的发生具有促进作用，这种关联在年龄因素种并不明显，而在吸烟、饮酒情况下差异显著。张鑫[26]等研究发现MDM2蛋白在正常宫颈、CINⅠ、CINⅢ和宫颈鳞癌中表达阳性率随组织病变严重程度的增加而增加（P＜0.05）。
5、细胞色素P450基因
细胞色素P450（CYP450）又称单加氧酶或混合功能氧化酶，是一类存在于肠道、肝脏中的与结构和功能相关的超家族编码同工酶，参与大部分体内外源性有害物质的代谢过程，在恶性肿瘤的发生、发展中起重要作用。Googman等[27]研究发现CYP4501A1基因纯合子比杂合子更容易罹患宫颈癌，同时发现CYP1A1-3801 CC基因型个体较TT基因型个体患宫颈癌的风险高（OR=3.4）。Yang等[28]通过对2423例患者数据进行meta分析研究发现CYP1A1基因Ile/Val位点多态性与宫颈癌发病易感性有关。李瑶等[29]近期研究山西大同地区女性宫颈癌易感基因时发现CYP1B1基因L432V（C-G）的多态性与该地区宫颈癌发生有关，并且该位点等位基因G的基因型比例越高罹患宫颈癌风险越大，提示该位点多态性可能是宫颈癌的易感位点。目前掌握的CYP450基因多态性与宫颈癌易感性的具体机制还不全面，需要更加深入的研究。
6、HLA（人类白细胞抗原）基因
人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）是由HLA基因复合体所编码的产物，其化学本质为一类糖蛋白，主要参与体内细胞信号识别并参与免疫应答等过程。HLA基因复合体是目前已知人类最复杂的显性多态遗传系统，是人类群体遗传特征的有效遗传标志。大量研究表明HLA基因多态性与包括甲状腺癌、肺癌及宫颈癌肿瘤在内的多种肿瘤易感性有关。Wank等[30]于1991年发文称德国妇女HLA分子多态性与宫颈鳞状细胞癌具有相关性，是最早确认两者之间有关联的报道。 Matsumoto等[31]研究发现HLA-DRB1*1302可以有效防止低度上皮内瘤变进一步恶变，并促进其转化成正常的细胞组织，据此推测其为宫颈癌的保护基因。Chan等研究发现HLA-DQB1*03是南方妇女宫颈癌的保护基因。Ben Othmane等通过病例对照研究推测，HLA-DRB1*15、DRB1*15-DRB1*06、DRB1*13-DRB1*03为突尼斯人宫颈癌的易感基因，而DRB1*13-DRB1*06为保护基因。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆阿瓦古丽等近期在研究新疆维吾尔族宫颈癌病因及发生机制时发现HLA-DRB1*15等位基因和HLA-DQB1*06基因可能是新疆维吾尔族妇女HPV感染和宫颈癌的易感基因，而HLA-DRB1*12、HLA-DRB1*13和HLA-DQB1*03可能是新疆维吾尔族妇女HPV感染和宫颈癌的保护基因。这些结果不一致很可能由于不同国家和地区妇女遗传特征不同造成的。
7、其他基因
随着科学技术的发展，利用二代测序技术检测宫颈癌相关基因并进行全基因组关联分析成为目前宫颈癌易感基因研究的主要方式，包括共刺激分子受体CTLA-4基因、hTERT基因、TNF-α基因及Galectin-3基因等均有被报道与宫颈癌易感性有关，但相关研究均未深入涉及机制且报道较少，因此有待被进一步阐明与宫颈癌发生的机理。
结语
总之，深入研究易感基因与宫颈癌的发生、发展，为临床宫颈癌治疗提供治疗理论依据，努力使易感人群远离不良的生活环境，亦是预防宫颈癌发生的有效措施。
参考文献
[1]GJ Nuovo，TW Plaia，SA Belinsky，et al.In situ detection of the hypermethylation-induced inactivation of the p16 gene as an early event in oncogenesis.[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1999，96（22）：12754-12759.
[2]Ylitalo N，Josefsson A，Melbye M，et al.A prospective study showing long-term infection with human papillomavirus 16 before the development of cervical carcinoma in situ.Cancer Res，2000，60（21）：6027-6032.
[3]戎寿德，陈汶，吴令英，等.山西省襄垣县宫颈癌危险因素分析。中华预防医学杂志，2002；36（1）：41-43.
[4]Nasr AS，Sami RM，Ibrahim NY.Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms（677C > T and 1298A > C）in Egyptian patients with non -Hodgkin lymphoma [J].J Cancer Res Ther，2012，8（3）：355-360.
[5]董志伟.中国癌症研究进展－中国主要癌症的筛查及早诊早治（第七卷）.北京：北京大学医学出版社，2004，212-240.
[6]Agodi A，Barchitta M，Cipresso R，et al.Distribution of p53，GST，and MTHFR polymorphisms and risk of cervical intraepithelial lesions in sicily[J].Int J Gynecol Cancer，2010，20（1）：141-146.
[7]Lambropoulos AF，Agorastos T，Foka ZJ，et al.Methylenetetrahydro-folate reductase polymorphism C677T is not associated to the risk of cervical dysplasia[J].Cancer Lett，2003，191（2）：187-191.
[8]CL Au Yeung，WP Tsang，TY Tsang，et al.HPV-16 E6 upregulation of DNMT1 through repression of tumor suppressor p53.[J].Oncology Reports，2010，24（6）：1599.
[9]MW Luczak，A Roszak，P Pawlik，et al.Transcriptional analysis of CXCR4，DNMT3A，DNMT3B and DNMT1 gene expression in primary advanced uterine cervical carcinoma.[J].International Journal of Oncology，2012，40（3）：860.
[10]王金桃，丁玲，郝俊霞 等.叶酸缺乏与DNA甲基转移酶1表达异常在宫颈癌变中的相互作用.[J].中华预防医学杂志，2012，46（12）：1088-1094.
[11]王金桃，吴婷婷，白兰 等.[J].叶酸对DNMT1和MeCP2在宫颈癌细胞中表达调节的实验研究.中华流行病学杂志，2013，34（2）：173-177
[12]赵先兰，饶燕玲，乔玉环等沉默甲基转移酶基因对子宫颈癌细胞增加及凋亡的影响中华妇产科杂志，2009，44（7）：533-537
[13]DNA甲基化转移酶1基因多态性和被动吸烟与宫颈癌的相关性研究 [D].兰州，兰州大学，2014
[14]C Armstrong，S Abilleira，M Sitzer，et al.Polymorphisms in MMP family and TIMP genes and carotid artery intima-media thickness.[J]，Stroke，2007，38（11）：2895-2899
[15]姜红菊，张梅，李大庆，张运．冠如病患者基质金属蛋白酶１基因多态性［Ｊ］．中国动脉硬化杂志，2005，05：589-592.
[16]MW Roomi，V Ivanov，T Kalinovsky，et al.Suppression of human cervical cancer cell lines Hela and DoTc2 4510 by a mixture of lysine，proline，ascorbic acid，and green tea extract.[J]，International Journal of Gynecological Cancer，2006，16（3）：1241-1247
[17]朱雯，江澄.基质金属蛋白酶-1、7启动子基因多态性与宫颈癌易感性的Meta分析 [J].《国际检验医学杂志》，2016，37（19）：2699-2701.
[18]基质金属蛋白酶MMPs及亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR基因多态性与宫颈癌的相关性研究 [D].济南，山东大学，2016.
[19]Wilkening S，Bermejo JL，Hemminki K.MDM2 SNP309 and cancer risk：a combined analysis[J].Carcinogenesis，2007，28（11）：2262-2267
[20]Salimi S，Hajizadeh A，Khodamian M，et al.Age-dependent association of MDM2 promoter polymorphisms and uterine leiomyoma in South-East Iran：A preliminary report[J].J Obstet Gynaecol Res，2015，41（5）：729-734.
[21]Gansmo LB，Vatten L，Romundstad P，et al.Associations between the MDM2 promoter P1 polymorphism del1518（rs3730485）and incidence of cancer of the breast，lung，colon and prostate [J].Oncotaget，2016，7（19）：28637-28646.
[22]冯兰君，李朝阳，朱占胜 等.MDM2基因启动子区40-bp插入/缺失多态性与宫颈癌易感性相关研究，[J].现代妇产科进展，2017（2）：96-98
[23]PTEN与MDM2在宫颈病变中的表达及相关研究 [D].乌鲁木齐，新疆医科大学，2017
[24]Goodman MT，Mc Duffie K，Hernandez B，et al．CYP1A1，GSTM1，and GSTT1 polymorphisms and the risk of cervical squamous intraepi-thelial lesions in a multiethnic population［J］．Gynecol Oncol，2001，81（2）：263-269．
[25]Yang S，Jia C，Zhu H，et al．CYP1A1 IIe462Val polymorphism and cervical cancer：evidence from a meta-analysis［J］．Tumor Biol，2012，33（6）：2265-2272．
[26]山西大同地区CYP1B1基因A119S、L432V位点多态性与宫颈癌的易感性研究 [D].太原，山西医科大学，2017
[27]Wank R，Thomssen C.High risk of squamous cell carinoma of the cervix for women with HLA-DQw3 [J].Nature，1991，352（6337）：723-725.
[28]唐努尔?阿布力米提，穆也沙尔?吐尔干，古扎丽努尔?阿不力孜.新疆宫颈癌高发区维吾尔族人群人乳头瘤病毒亚型的研究[J].中华流行病学杂志 2011 年 5 月第32 卷第 5 期 477-480.
[29]Chan PK，Cheung TH，Lin CK，et al.Association between HLA_DRB1 polymorphism，high-risk HPV infection and cervical neoplasia in southern Chinese[J].J Med Univ，2007，79（7）：970-976.
[30]Guido R，Schiffman M，Solomon D，et al.Postcolposcopy management strategies for women referred with low-grade squamous intraepithelial lesion or human papillomavirus DNA-positive atypical squamous cells of undermined significance：a two-year prospecti-ve study [J].American Journal of Obstetrics and Gynecology，2003，188（6）：1401-1405.
[31]新疆维吾尔族HLA-Ⅱ类基因多态性与HPV感染、宫颈病变及宫颈癌的关系研究[D].乌鲁木齐，新疆医科大学，2016.
论文作者:吕青松
论文发表刊物:《航空军医》2018年12期
论文发表时间:2018/8/24
标签：宫颈癌论文; 基因论文; 多态性论文; 易感论文; 发生论文; 叶酸论文; 宫颈论文; 《航空军医》2018年12期论文;