杨帆 张幸平（通讯作者）
（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016）
【摘要】 肿瘤新生血管生成是恶性肿瘤生长、侵袭和转移的基础。大量研究表明抑制肿瘤血管生成通路中的一些关键因子或受体，可以有效地抑制肿瘤生长。目前抗肿瘤新生血管生成治疗已成为恶性肿瘤综合治疗中的重要方法之一。
【关键词】 肿瘤 抗血管生成治疗 血管内皮生长因子
【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）02-0063-02
前言
肿瘤新生血管生成是指在肿瘤组织中，血管内皮细胞在相关刺激血管生成信号的作用下由相对静止转为快速生长，在已存在的血管组织中产生新生血管的过程，是肿瘤生长的重要前提[1]。肿瘤新生血管的生成满足了肿瘤组织进一步生长代谢的需要，使肿瘤细胞不断分裂增殖，并成为肿瘤细胞浸润侵袭、远处转移的重要路径[2, 3]。
Folkman教授于1971年首次提出了肿瘤的生长需要新生血管形成[4]。血管生成抑制剂是通过抑制促血管生成的生长因子、生长因子受体及下游信号通路等抑制新生血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移的发生。抗肿瘤新生血管生成治疗已成为恶性肿瘤综合治疗中的重要方法之一，本文就目前在临床上用的血管生成抑制剂的研究现状做一综述。
一、血管内皮生长因子抑制剂
血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）是肿瘤来源的重要的促血管生成因子，不仅由肿瘤细胞分泌，也可由肿瘤相关的间质细胞分泌，具有刺激血管生成、血管发生、炎症形成和增加血管渗透性等作用[3]。肿瘤新生血管为肿瘤的生长和肿瘤细胞的播散提供所需的氧气和营养[3]。第一个被美国FDA批准的血管生成抑制剂——贝伐单抗（Bevacizumab）是针对VEGF的人源化单克隆抗体，通过抑制VEGF与其受体间的相互作用以及下游通路的激活，抑制新生血管生成[5]。
在结肠癌的早期临床研究中，Herbert等[5]采用贝伐单抗联合IFL方案（伊立替康、5-FU和亚叶酸钙）化疗与单用IFL方案化疗比较，结果表明贝伐单抗组与对照组相比，中位无进展生存时间（Progression-Free Survival，PFS）分别为10.6 与6.2个月（P<0.001），中位总生存时间（Overall Survival，OS）分别为20.3 与15.6个月（P<0.001），贝伐单抗组均明显优于对照组。除了成功应用于结直肠癌的治疗外，FDA还批准贝伐单抗用于治疗非小细胞肺癌、肾癌、乳腺癌和脑胶质瘤。近期两项Ⅲ期临床试验（GOG 218、ICON7）显示贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂方案化疗延长了卵巢癌患者的PFS[6, 7]。在ICON7临床试验[7]中，1528例卵巢癌患者随机分为紫杉醇+卡铂方案化疗联合贝伐单抗组与单用化疗组，结果显示贝伐单抗组延长了PFS（24.1 vs 22.4个月，P=0.04）。对高危进展的卵巢癌患者，贝伐单抗组的PFS（18.1 vs 14.5个月，P=0.002）与中位OS（36.6 vs 28.8个月，P=0.002）均有明显延长。因此，2013年的NCCN指南及ASCO批准贝伐单抗用于卵巢癌的一线治疗。
二、受体酪氨酸激酶抑制剂
受体酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）通过抑制血管生长因子结合受体的激酶结构域，抑制受体酪氨酸激酶的活性，从而抑制新生血管生成。TKIs是小分子物质，容易通过细胞膜扩散，竞争细胞内受体的酪氨酸激酶结构域ATP结合位点，抑制受体激活，从而抑制下游信号通路[3]。
索拉非尼（Sorafenib）是一种口服多激酶抑制剂，通过抑制Raf激酶、VEGFRs（-1、-2和-3）、PDGFR-β、Flt-3、c-Kit等来抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管生成[8, 9]。索拉非尼单药治疗在肾癌治疗中提高了中位PFS（5.5 vs 2.8个月，P<0.01），但OS无明显获益[8]，在晚期肝癌中提高了中位OS（10.7 vs 7.9个月，P<0.001）[9]。索拉非尼主要推荐用于其他激酶抑制剂和细胞因子治疗后的转移性肾透明细胞癌的后续治疗。
舒尼替尼（Sunitinib）是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFRs（-1、-2和-3）、PDGFR-α、PDGFR-β、Flt-3、RET和 CSF-1R[10]。Robert等[11]在750例肾癌的Ⅲ期临床试验表明，舒尼替尼治疗转移性肾癌与α-干扰素相比有更高的客观反应率（31% vs 6%，P<0.001），显著延长了中位PFS（11 vs 5个月，P<0.001），被认为是治疗转移性肾癌的金标准。此外，Ⅲ期临床试验显示舒尼替尼在非小细胞肺癌中亦显示出良好的应用前景[10]。
三、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂
PI3K/AKT/mTOR 信号通路被认为是蛋白质合成的重要信号调节通路，参与细胞增殖、分化和迁移等调节过程，是与细胞增殖和凋亡关系最密切的信号传导通路之一[12]。PI3K信号通路在细胞增殖、细胞存活、血管生成等过程中具有重要作用[13]。
哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它形成两个相互排斥的复合物：mTORC1和mTORC2。临床前研究表明mTOR抑制剂雷帕霉素具有显著的抗增殖活性，无论是单一用药还是联合用药均可用于多种肿瘤治疗，有良好的安全性[13]。雷帕霉素的类似物：替西罗莫司（Temsirolimus）和依维莫司（Everolimus），是变构的mTOR抑制剂，主要抑制mTORC1，这两种药物能在体内迅速转化为雷帕霉素。Mackenzie等 [14]在转移性肾癌的临床试验中发现，替西罗莫司联合干α-干扰素用于VEGF抑制剂治疗后进展的转移性肾癌，提高了患者的OS和PFS。在一项Ⅲ期临床试验（BOLERO-2）中，José等[15]对724例绝经后雌激素受体阳性、经芳香化酶抑制剂治疗后疾病进展的晚期乳腺癌患者，随机分为依维莫司+依西美坦组与依西美坦+安慰剂组，结果显示依维莫司组显著延长了中位PFS（10.6 vs 4.1个月，P<0.001）。
四、阿柏西普（VEGF-trap）
阿柏西普（Aflibercept，VEGF-trap）是一种重组融合蛋白，作用于VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子。该药通过与内源性配体结合，抑制配体与受体的结合及活化，从而抑制血管生成。其抗血管生成效应是使肿瘤血管退化，重建和正常化已存在的血管，抑制肿瘤新生血管生成[16]。
Van 等[17] 在接受奥沙利铂为基础联合化疗后的转移性结直肠癌的Ⅲ期随机对照临床试验中，采用阿柏西普联合FOLFIRI方案化疗与单用化疗对比。结果表明阿柏西普组延长了中位OS（13.50 vs 12.06个月，P=0.0032）及中位PFS（6.90 vs 4.67个月，P<0.0001）。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆因此，FDA于2012年8月批准阿柏西普与FOLFIRI方案联合用于对含奥沙利铂化疗方案有抵抗性或经该方案化疗后肿瘤恶化的转移性结直肠癌患者的治疗。
五、其他血管生成抑制剂
重组人血管内皮抑素（Endostar，恩度）是我国学者自主创新研发的药物，通过特异性抑制血管内皮细胞的增殖与迁移，诱导细胞的凋亡，从而抑制肿瘤新生血管生成。近年来国内大量的临床研究和系统评价表明，恩度联合化疗可有效提高临床受益率，改善患者生活质量，且安全性良好，尤其在非小细胞肺癌的综合治疗中显示出较好的临床应用前景。
沙利度胺因其对胎儿严重的致畸作用而被众人熟知。进一步研究发现沙利度胺在免疫调节、抗炎、抗血管生成等方面的作用，使人们对沙利度胺有了新的认识[18]。沙利度胺类似物来那度胺和泊马度胺，目前用于抗血管生成和抗肿瘤治疗。FDA已批准来那度胺联合地塞米松治疗复发性多发性骨髓瘤，批准泊马度胺用于其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤。
六、存在的问题与展望
抗肿瘤新生血管生成治疗主要存在以下问题：（1）耐药性：抗血管生成药物已广泛应用于临床，并取得了较好的疗效。但有些患者在长期接受抗血管生成药物治疗后出现获得性耐药，尽管增加了患者的PFS，但OS无明显延长，最终出现肿瘤复发或转移。（2）副反应：长期使用血管生成抑制剂的副反应（如：高血压、出血等）越来越引起人们的重视，但具体机制尚不清楚。（3）标志物筛选：抗血管生成治疗的一个主要挑战是确定可靠的生物标志物，预测临床疗效。但目前尚无确切的生物标志物用于指导临床治疗。
抗肿瘤新生血管生成治疗已成为恶性肿瘤综合治疗中的重要方法之一。大量的随机对照临床研究结果显示，该类药物具有确切的治疗效果及广阔的应用前景。部分抗血管生成药物联合化疗具有协同增敏的作用。如何减少抗血管生成药物的副反应、尽快明确抗血管生成药物的耐药机制及确定可靠的标志物，将是今后研究的重点。
参考文献
[1]. Blagosklonny MV. Antiangiogenic therapy and tumor progression[J]. Cancer cell 2004; 5(1): 13-7.
[2]. Cook KM, Figg WD. Angiogenesis inhibitors: current strategies and future prospects[J]. CA: a cancer journal for clinicians 2010; 60(4): 222-43.
[3]. Giuliano S, Pages G. Mechanisms of resistance to anti-angiogenesis therapies[J]. Biochimie 2013; 95(6): 1110-9.
[4]. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications[J]. The New England journal of medicine 1971; 285(21): 1182-6.
[5]. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J]. The New England journal of medicine 2004; 350(23): 2335-42.
[6]. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer[J]. The New England journal of medicine 2011; 365(26): 2473-83.
[7]. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer[J]. The New England journal of medicine 2011; 365(26): 2484-96.
[8]. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma[J]. The New England journal of medicine 2007; 356(2): 125-34.
[9]. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. The New England journal of medicine 2008; 359(4): 378-90.
[10]. Scagliotti GV, Krzakowski M, Szczesna A, et al. Sunitinib plus erlotinib versus placebo plus erlotinib in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial[J]. Journal of clinical oncology 2012; 30(17): 2070-8.
[11]. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma[J]. The New England journal of medicine 2007; 356(2): 115-24.
[12]. Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations[J]. Nature reviews Cancer 2009; 9(8): 550-62.
[13]. Konings IR, Verweij J, Wiemer EA, Sleijfer S. The applicability of mTOR inhibition in solid tumors[J]. Current cancer drug targets 2009; 9(3): 439-50.
[14]. Mackenzie MJ, Rini BI, Elson P, et al. Temsirolimus in VEGF-refractory metastatic renal cell carcinoma[J]. Annals of oncology 2011; 22(1): 145-8.
[15]. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J]. The New England journal of medicine 2012; 366(6): 520-9.
[16]. Sharma T, Dhingra R, Singh S, et al. Aflibercept: a novel VEGF targeted agent to explore the future perspectives of anti-angiogenic therapy for the treatment of multiple tumors[J]. Mini reviews in medicinal chemistry 2013; 13(4): 530-40.
[17]. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen[J]. Journal of clinical oncology 2012; 30(28): 3499-506.
[18]. Franks ME, Macpherson GR, Figg WD. Thalidomide[J]. Lancet 2004; 363(9423): 1802-11.
论文作者:杨帆,张幸平
论文发表刊物:《医药前沿》2014年第2期
论文发表时间:2014-4-4
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