（1.南京中医药大学,江苏南京,210029；2.江苏省中医院,江苏南京，210029）
摘要：现代生殖免疫学认为，妊娠是一种半同种移植现象，妊娠成功有赖于母胎间免疫耐受微环境的形成，这在很大程度上取决于Th1/Th2细胞因子的动态平衡。目前研究发现，复发性流产与Th1/Th2失衡有关。复发性流产的中医辨证多属脾肾虚、气血虚，治以补肾健脾、补益气血为主，兼以疏肝、化瘀、清热等法，而西医主要针对其病因进行治疗，对同种免疫因素引起的复发性流产多采用免疫疗法。
关键词：复发性流产；滑胎；Th1/Th2细胞因子；免疫疗法；综述
Abstract: Modern reproductive immunology thinks that pregnancy is a half homograft phenomenon. The pregnancy success depends on the formation of micro environment between maternal-fetal immune tolerance and largely on Th1 / Th2 cytokines dynamic balance. The present study found that the recurrent spontaneous abortion is associated with Th1 / Th2 cytokines imbalances.Recurrent miscarrage’syndrome differentiations of traditional Chinese medicine for more are the weekness of spleen and kidney, insufficiency of both the blood and the qi. Medication is given priority to Invigorating the spleen and kidney, benefitting qi and blood. Combination of soothing the liver, clearing heat, dispersing blood stasis,etc is necessary. Western medicine treatment is aimed at the cause, most taking the immune therapy.
Key words: Recurrent spontaneous abortion;Habitual abortion;Th1/Th2 cytokine;Immune therapy;Summarize
[中图分类号] R714.21[文献标识码]A文章编号：
复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA) 是指与同一伴侣发生连续2次或 2次以上的妊娠自然丢失，当辨属中医学 “滑胎”、“数堕胎”的疾病范畴。目前，除外已知的各种病因，如染色体、解剖异常、内分泌、感染、血栓前状态、自身免疫因素等，另有约40%-50%的患者流产原因未明，称为不明原因的复发性流产 (URSA) 或同种免疫型复发性流产【1】，与母胎间免疫平衡失调有关。其中Th1/Th2细胞因子的平衡与妊娠结局关系密切，成为近年来研究的热点，为不明原因复发性流产的诊治提供了新的思路，具有良好的临床意义。在此将这方面的相关研究作一综述。
1 中医学认识
1.1 病因病机
中医认为本病的主要病因病机为肾气亏虚、冲任失于固守、胎儿不得维系，或脾运失健、气血化生不足、胎元得不到摄养，亦有部分医家认为瘀血内阻、胞宫瘀滞也是该病的重要病机【2】。肾为先天之本，藏精，主生殖，胞胎生长皆赖肾中精气的滋养和固摄，故肾虚，冲任失固则将难免发为堕胎，同时也不可忽视肝的因素，肝藏血主司血海，肝肾精血同源互化，只有精血充盛才能正常孕育。部分病人亦兼有湿热、痰浊等病机，表现为虚实夹杂。夏桂成教授【3】认为，本病主要是由肝肾失调，气血阴阳消长转化失常，加上湿热、瘀血、邪毒等诱因而致，其中以肾虚肝旺为最基本的病机。若因禀赋不足，胎元不健，或孕期摄生不慎，感触六淫邪气等损及胎元，亦可致堕胎。
1.2 治则治法
1.2.1 补肾健脾肾为孕育之本，而脾则为荣养之源，“滑胎”的病因多责之于肾、脾两脏，治疗宜以补肾健脾、固任安胎为原则。黄钟燕【4】运用寿胎四君饮治疗复发性流产180例，总有效率为95. 56%。于宝萍【5】治疗复发性流产156例，以益肾固冲汤补肾固本，辅以健脾益气养血之品，使胎元有所养、有所固，治愈率达90%。
1.2.2 益气养血明·张介宾有云：“凡胎不固，无非气血损伤之病。盖气虚则提摄不固，血虚则灌溉不固，所以多致小产”。黎忆梅【6】运用泰山磐石散治疗复发性流产40例，治愈31例，好转5例，总有效率达90%。张玲等【7】研究表明，补肾益气方(党参、炒白术、炒白芍、菟丝子、杜仲、桑寄生、苏梗等)通过促进蜕膜CD4细胞分泌IL-4，并抑制其产生IFN-γ，从而促进母胎界面形成Th2优势，防止流产的发生。1.2.3 补肾活血黄丹云等【8】认为瘀血是RSA的病理产物，瘀血阻于胞脉，新血不得化生，故补肾活血是治疗RSA的基本大法之一。药用菟丝子、熟地黄、枸杞子、山茱萸、等滋肾养血，固冲任，当归、丹参、赤芍、五灵脂、蒲黄等活血化瘀，使血脉通畅，气血得以下注胞宫以养胎元，临床可获良效。冯晓玲等【9】运用补肾活血法治疗Th1/ Th2失衡URSA 45例，总有效率为95%。现代药理研究【10】发现，活血化瘀类中药能调整机体紊乱的免疫功能，对细胞免疫及体液免疫均有一定的调节作用。
1.2.4 补肾宁心治疗滑胎不仅要注重脾、肾二脏，也要重视心神的调摄。URSA患者往往存在心理压力大，悲忧过度等的负面情绪，此亦是影响本病预后的重要因素。赵锐【11】自拟养心安胎饮，此方以《伤寒论》中桂枝甘草汤为基本方，同时配伍养心安神的茯苓、远志、酸枣仁、柏子仁和补肾固冲的菟丝子、川断、寄生等品，全方共奏温肾固冲，养心安胎的功效，临床证实疗效确切。
1.2.5 孕前、孕后分而治之党丽英【12】认为滑胎发生不外乎肾失封藏，冲任不固，因而屡孕屡堕，重在预防，治疗分两个步骤：①未孕先治，固肾为本，辅以调理气血、温养冲任，从而固其根蒂，预防再次流产，自拟二紫赞育胶囊：紫石英、紫河车、黄芪、菟丝子、覆盆子、枸杞子、仙灵脾各15g，当归、熟地、香附、砂仁、丹参、川牛膝各10g，随证加减，经期停服。②既孕防病，已病早治，治拟补肾培脾、养阴清热，自拟补肾培脾方：川断、杜仲、菟丝子、太子参、山萸肉、阿胶各15g，白术、银花、黄芩、苏梗、砂仁各10g，旱莲草20g，炙甘草5g，服药需超过危险期（以往屡次堕胎的时间），对出现先兆流产症状者，在其症状控制后，仍需巩固治疗两周以上。孙立新等【13】治疗RSA，孕前采用夏桂成教授的“补肾调周”理论分期调治，提高机体免疫力，孕后采用明? 徐春甫所辑 《古今医统大全》“泰山磐石散”随证加减，以安胎元。保胎遵循 “及时、足量、长期”的原则，用药应超过既往流产月份。2 现代医学的认识
2.1 辅助性Th细胞与URSA
按现代生殖免疫学的观点，妊娠是一种半同种移植现象，妊娠成功有赖母胎间免疫耐受微环境的建立。资料表明【14】，T淋巴细胞参与母胎免疫耐受的形成，其中CD4+T细胞的两个亚群Thl和Th2细胞与妊娠免疫耐受的形成密切相关。Th1细胞主要分泌白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子，具有免疫杀伤作用，可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎发育，Th2细胞主要分泌白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-5(IL-5)、白细胞介素-10(IL-10)等细胞因子，主要介导B细胞增殖，抗体产生和同种排斥反应的免疫耐受，有利于妊娠【15】。正常妊娠过程中，外周血Thl细胞因子比例降低，而Th2细胞因子比例上升，使Th1/ Th2平衡向Th2漂移，Thl/Th2失衡可能会造成RSA【16】。反复自然流产妇女外周血单核细胞在受滋养细胞抗原刺激后产生Th1型细胞因子的水平显著高于正常妊娠妇女，而Th2型细胞因子水平却显著降低，Th1/ Th2平衡偏向Th1【17】。然而，参与Th2型免疫优势建立的机制至今仍不明确。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
2.2 西医治疗
2.2.1 主动免疫疗法 1981年，Taylor和 Beer等创立了主动免疫疗法，为RSA的治疗开辟了新途径。目前，临床上大多采用淋巴细胞主动免疫疗法，是用丈夫或无关的健康个体的淋巴细胞作为免疫原注射给妻子（女方），刺激妻子（女方）的免疫系统，使其产生封闭抗体，封闭滋养细胞表面暴露的父系抗原，避免母体对胚胎的免疫攻击，还可下调Th1细胞因子，上调Th2细胞因子，促使Th1细胞因子向Th2 细胞因子转化，从而诱发母体对胚胎的免疫耐受，这些免疫功能的变化，均有助于成功妊娠。卫爱武等【18】研究表明，淋巴细胞主动免疫能明显降低INF-γ及IL-2水平，提高IL-4及IL-6水平，显著提高URSA孕65天及孕12周的胎儿存活率，降低其流产率（P<0.05）。
目前，对URSA患者采用主动免疫治疗的有效性已得到广泛认可，但是, 其治疗方案尚不统一, 多有利弊, 如对免疫原、免疫治疗时间、免疫治疗次数报道不一。
2.2.2被动免疫疗法 1988年，静脉输注免疫球蛋白( intravenous immunoglobulins，IVIG) 在国外开始用于 URSA的治疗，其目的是用IVIG中的多种抗体阻断抗体介导的免疫损害，抑制NK细胞活性，抑制Thl细胞因子分泌，增强Th2细胞因子的功能等【19】。有研究表明，自孕早期 ( 拟受孕当月月经周期第8-10天中任意1天或妊娠5周均有报道) ，每次300-400mg/kg IVIG，静脉滴注，每隔2周1次，至妊娠3-4个月，妊娠成功率达70%-90%【20】，但此种方法也存在病毒感染、变态反应、溶血性贫血等风险。
2.2.3其它疗法西医认为孕激素可以介导免疫，参与免疫耐受的过程，临床上使用天然孕激素制剂治疗URSA，可获得一定妊娠成功率【21】。此外，环孢素A (CsA)、TNF-α抑制剂、1,25-(OH)2D3(VD3) 等为URSA的新型免疫治疗药物，但其疗效和毒副作用尚有待于进一步研究。
3 结语
URSA 的病因极为复杂，其发病机理至今未明，西医主要针对其病因治疗，多采用免疫疗法，或结合孕激素保胎。中医治疗RSA着重体现辨证论治，在调整月经周期中阴阳平衡，提高卵子质量，改善临床症状等方面优于西药，且中药具有双向、多靶点调节免疫和内分泌系统的作用，治疗覆盖面广且毒副作用小。中西医各具独特优势，临床应综合分析，中西结合，相互协同，为寻求高效、安全的治疗措施做出有益的探索。
参考文献
［1］肖世金，赵爱民. 复发性流产病因学研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2014，1（1）:41-45.
［2］杨春.辨证治疗习惯性流产的临床分析[J].中国中医药现代远程教育，2013，11（14）：105-106.
［3］谈勇主编.夏桂成［M］.北京：中国中医药出版社，2001.186-190.
［4］黄钟燕.寿胎四君饮治疗复发性流产疗效观察[J].广西中医药，2013，36（2）：30 -31.
［5］于宝萍.益肾固冲汤治疗胎漏胎动不安滑胎156例[J].光明中医，2013，28（6）：1176 -1178.
［6］黎忆梅.泰山磐石散治疗习惯性流产40例[J].中国医药指南，2013，11（8）:598 -599.
［7］张玲，王海燕，王文君等.补肾益气方对人蜕膜CD4+T细胞分泌IL-4和IFN-γ的调控作用[J].中国免疫学杂志，2009，25(50)：421-425.
［8］黄丹云，叶平.肾虚血瘀在复发性流产中的临床意义[J].吉林中医药，2010，30（1）：24-25.
［9］冯晓玲，杜昊，王玲.补肾活血方治疗Th1/ Th2失衡不明原因复发性流产的应用研究［J］.中医药学报，2013，43（3）：140 -141.
［10］李景德．活血化瘀法对免疫的影响［J］．天津中医药，1993，4（2）：40.
［11］赵锐，马宝璋，时思毛.从心论治原因不明的复发性流产[J]. 中医药信息，2009，26（6）：87-88.
［12］党丽英，杨丽可.中医治未病理论在妊娠病治疗中的应用[J].浙江中医杂志，2010，45（7）：492.
［13］孙立新，谈勇.封闭抗体不足性复发性自然流产的临证心得[J].南京中医药大学学报，2007，23（3）：194－195.
［14］Chaichian Shahla, Shoaee Shervan, Saremi Abutaleb,et a1．Factors influencing success rate of leukocyte immunization and anti -paternal antibodies in spontaneous recurrent miscarriage[J].2007,58(3):169-176.
［15］林其德，汪希鹏等. 原因不明复发性流产的病因病理生理机制与治疗研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2007,23（1）：5-8.
［16］Kwak -Kim J Y H, Chung -Bang H S, Ng S C,et a1.Increased T helper 1 cytokine responses by circulating T cells are present in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple implantation failures after IVF[J].2003, 18(4):767-773.
［17］刘凤娟，王志华，仝进毅等.在母胎界面滋养细胞通过调节Th1/ Th2及IL-17免疫参与妊娠免疫耐受机制的研究[J].医学研究杂志，2013，42（10）：78-80.
［18］卫爱武，李明珠，王润之等.主动免疫疗法对原因不明复发性流产的防治及妊娠结局的影响[J].中医学报2013，28（181）：876-878.
［19］OleBC, HenrietteSN, BiomP. Active or passive immunization in unexplalned recurrent miscarriage［J］.J ReProd Immunol,2004, 62：41－52.
［20］Graphou Olga, Chioti Athanasia, Pantazi Ageliki,et a1．Effect of intravenous immunoglobulin treatment on the Th1/ Th2 balance in women with recurrent spontaneous abortions[J].2003,49(1):21-29.
［21］陈志芳，谭丽. 孕激素受体和孕激素诱导的封闭因子的表达与自然流产的关系［J］ 国际生殖健康/计划生育杂志，2012，31（6）：442-444.
第一作者：刘芳，女，南京中医药大学2013级硕士，研究方向：中医妇科。通讯作者：赵可宁，女，教授，主任中医师，研究方向：中医妇科不孕症、月经病等
收稿日期：2015-09-13
论文作者:刘芳,,赵可宁
论文发表刊物:《健康文摘》2015年12期
论文发表时间:2016/4/27
标签：免疫论文; 细胞因子论文; 复发性论文; 细胞论文; 菟丝子论文; 疗法论文; 南京中医药大学论文; 《健康文摘》2015年12期论文;