金英
四平市政府投资项目服务中心136000
摘要:随着人们生活水平的提高，人们对身体健康的关注度也越来越高，相应的研究对抗疾病的药物也成了医学界的重要课题，这里，作者根据多年对抗高血压药物的研究发现，坎地沙坦是这一类拮抗剂的典型代表药物，因其血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗剂以其副作用小，同时具有靶器官（肾脏、血管和心脏等)保护作用，这将对今后抗高血压药物市场产生巨大影响。本文就合成坎地沙坦的方法，着重诉述了各个合成路线中关键中间体的优缺点和工业化生产过程中的注意事项。
关键词:坎地沙坦;抗高血压;合成;工艺研究
The synthesis method of sartan drug candesartan
Jin Ying
Siping City Hall investment project service center 136000
[Abstract]：With the improvement of people's living standard, people pay more and more attention to the health is also more and more high, corresponding research to combat disease drugs has become an important topic in the medical field. Here, the authors based on years against hypertension drug research found, candesartan is this a kind of antagonist of a typical representative of the drug, because of the vascular tension factors II AT1 receptor antagonist agent with its side effects of small, and has protective effect on target organs (kidney, blood vessels and heart, etc.), which will the future market of antihypertensive drugs produced huge influence. In this paper, the method of synthesis of candesartan on sushu the matters needing attention of various synthetic routes of the key intermediates in advantages and disadvantages and the industrial production process.
[Keywords]：Candesartan;Anti hypertension;Synthesis；Technology research
沙坦(sartans)类药物，如氯沙坦钾、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、坎地沙坦、他索沙坦、缬沙坦和洛沙坦等非肽类血管紧张素AT1受体的拮抗剂，是临床广泛应用的抗高血压药[1]。由日本武田公司与瑞典阿斯特拉公司共同开发，于1997年11月首次在瑞典上市，化学名为(±)－2－乙氧基－1－［［2＇－(lH－四唑－5－基)［1，1＇－联苯基］4－基］甲基］－1H－苯并咪唑－7－羧酸。它的特点在于结构独特、口服高效，能很好的在体内经肠道吸收，完全水解为活性代谢物，能够与ATI受体高度结合，为非肤类ATI受体拮抗剂，其结合力比氯沙坦强80倍，且结合牢固、解离缓慢，目前已在英国、丹麦、德国、美国等地上市。基于此，研发出一个合理的适用于生产的合成方法显得很有必要。下面就各类合成坎地沙坦的方法，进行系统比较，以供有关企业生产参考。
一、合成线路一
合成路线一是坎地沙坦合成的最原始方法（图1），系KobeTakehikoNaka、KyotoKoheiNishikawa等于1994共同开发出此法。因为其流程容易操作，为国内外很多制药公司采用，或者此方法基础上进行革新。但是此法制备过程中使用的三甲基叠氮锡，对环境危害巨大，尤其是对附近的水源的危害，为了降低其对环境的危害性，研究人员改良了合成路线，即使用三丁基氯化锡、溴化锌、氯化铵和三乙胺盐酸盐等与叠氮化钠反应；然而此法在Curtius重排过程中使用了NaN3，由于此法会产生爆炸，对人身安全会造成极大危险，这也是研究中需要注意的问题[2]；另外，此法的总收率只有9.3%，不过根据市场需求和满足工业需求，简化和创新了坎地沙坦合成工艺步骤。
图1合成路线一
二、合成路线二
合成路线二的主要特点是步骤简化，省去了合成路线1中NaN3的应用实现工厂应用，用带四氮唑的中间体(4)进行拼接（图2）。改方法解决了四氮唑环的制备过程中高危因素，产率有了很大提高，总产率提高到20.1%。尽管提高了产率，可是3与中间体4反应过程中，在咪唑环上存在两个活泼氢，也为后出处理过程中带来麻烦[3]。为了保障纯度和产率，KeijiKubo等采用过柱子的方法，但是美中不足是不方便工业生产，生产中不过在几公斤的范围徘徊，据有关资料显示，不计杂质一直投料到物质(6)，并且用结晶的方法可以得到纯度较高的化合物(6)。产率却减少了近一半，由56%降到34%，工业的生产不足的问题依然没有得到解决[4]。
图3合成路线三
图3合成路线三总体上和合成路线一在本质上没有什么变化，但在硝基还原，用到氢气催化钯炭的方法，在后处理上相比传统的铁粉/盐酸的硝基还原和氯化亚锡的硝基还原中干净很多，不需要热处理或者过滤热洗的繁琐步骤，产率上确实得到很大提高。不过，氢气的制备、储存和运输都纯在较大危险性，需要进一步改进相关步骤，但是该步骤值得肯定的一点，那就是摒弃了传统的脱掉叔丁羰基和三苯甲基带来副产物难处理的麻烦[5]。在8到9的反应过程中，用此专利，用低级醇与乙酸乙酯或二氯甲烷的混合溶剂，可以有效脱掉叔丁羰基和三苯甲基，并且避免了副产物的生成，用二氯甲烷和正己烷烷的混合溶剂结晶就可以得到较为纯净的淡黄色固体9。
四、合成路线四
合成路线四（图4），该方法在重排（即物质6）过程和苯并咪唑环（即物质8）的步骤中有别于路线一、二和三，以乙醇代替叔丁醇，在高温条件下进行分子内脱水，有效地避免了苯并咪唑环上双键的异构化。
图4合成路线四
该实验路线的最大优点是节约了用原碳酸四乙酯做唑环的原料，总产率方面提高到22.7%，以乙醇取代叔丁醇，这对工业放大生产具有很大的积极意义。但是NaN3操作过程中的危险性依然存在[6]。
五、合成路线五
合成路线五(图6)，MartaPorcs－Makkay等在文章《NewPracticalSynthesisoftheKeyIntermediateofCandesartan》中介绍［9］。
图5合成路线五
该合成路线由于步骤繁琐该路线总产率不高只有10.5%，这给改进工艺带来不少启发。而它明显的优点是可以避免Curtius重排用到叠氮化钠，增强了可操作性和实用性[7]。
结语
坎地沙坦对于治疗高血压、心力衰竭，具有很好疗效，优点很多，降压作用强、起效时间长、生物利用度良好和副作用少等。我们为了推动坎地沙坦及其衍生物在国内更好的研发，专门就五个合成路线对其合成工艺进行了详细的研究和分析，主要针对其优点提出借鉴的意见和可行性方案，希望能给有关企业生产带来启发。
参考文献
[1]王家昌,朱国华,金英学,等.浅谈坎地沙坦的合成方法[J].山东化工,2013,(4):38-42.
[2]彭寅生,潘强彪.沙坦类药物关键中间体的合成[J].中国医药工业杂志,2014,(8):714-716.
[3]王家昌.坎地沙坦制备工艺的研究[D].哈尔滨师范大学,2013.
[4]许萌,俞卫峰,高建荣.抗高血压药物缬沙坦的合成方法研究进展[J].广东化工,2011,(8):78-80.
[5]谭志荣,李慧,欧阳冬生,等.生物样品中沙坦类药物检测方法研究进展[J].中国新药杂志,2012,(6):628-632.
[6]李广科,卢立明,陈卫星,等.沙坦类药物的专利技术现状及发展趋势[J].中国发明与专利,2012,(S1):45-49.
[7]王晓东,黄素萍,时敏,等. Negishi偶联反应在沙坦类药物联苯基合成中的应用[J]. 药学进展,2012,(5):227-230.
论文作者:金英
论文发表刊物:《医师在线》2015年12月第24期供稿
论文发表时间:2016/4/18
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