陈超明 张刚（通讯作者）
（广东医学院附属医院整形外科 广东 湛江 524001）
【摘要】 最新研究显示PI3K/AKT信号通路上下游相关因子在瘢痕疙瘩中高表达，提示PI3K/AKT信号通路可能参与瘢痕疙瘩的形成与发展。本文旨在探讨PI3K/AKT信号通路在瘢痕疙瘩中的分子作用机理，有助于揭示瘢痕疙瘩发病机制，提高临床治疗效果。
【关键词】 瘢痕疙瘩；PI3K/AKT；发病机制
【中图分类号】R62 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）05-0012-02
Related Research Progress of Keliod and PI3K/AKT Signaling Pathway Chen Chaoming Zhang Gang(communication author).
Department of Plastic Surgery, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Guangdong Province, Zhanjiang 524001,China
【Abstract】The latest studies shew that upstream and downstreamcorrelation factor with PI3K/AKT signaling pathway has overpressed in keliod, which indicated that PI3K/AKT signaling pathway could has a relationship with the formation and development of keloid. This study was aim to explore the molecular mechanisms of PI3K/AKT signaling pathway in keliod, and contribute to reveal the pathogenesis of keliod, improving the effect of clinical treatment.
【Key words】 Keliod; PI3K/AKT; Pathogenesis
瘢痕疙瘩是皮肤因烧烫伤、创伤、手术等损伤后成纤维细胞过度增殖，使病变超过原始皮肤损伤范围，并呈持续性生长，高起皮肤表面，质较硬的结节状、条索状或片状肿块。发病机制尚未十分明确。手术切除联合术后早期电子线放射治疗瘢痕疙瘩安全性较高，可有效降低复发率[1]。氟尿嘧啶及糖皮质激素联合早期电子线束照射效果良好[2]。瘢痕疙瘩的形成和复发与成纤维细胞凋亡不足，增殖过度，新生血管形成等密切相关，PI3K/AKT信号通路在瘢痕疙瘩的产生中扮演重要角色。本文就瘢痕疙瘩与PI3K/AKT信号通路相关国内外研究进展展开综述。
1.瘢痕疙瘩形成机制
瘢痕疙瘩形成机制与细胞因子异常活化、低氧、基因突变等促使成纤维细胞增殖、凋亡减少、新生血管形成有关。目前，国外最新研究关于瘢痕疙瘩形成机制还提出正反馈假说：皮肤损伤修复过程中，成纤维细胞过度增殖，并不断分泌胶原蛋白、纤维连接蛋白等细胞外基质，这些细胞外基质一方面可促进细胞增殖，另一方面又可反过来促进细胞外基质的形成。成纤维细胞和细胞外基质这种相互作用,可导致病理性瘢痕产生。
1.1 PI3K/AKT信号通路
PI3K/AKT信号通路在细胞增殖、凋亡过程中发挥重要作用，可以促进细胞存活和抗凋亡，调节细胞的变形和运动。PI3K家族，是一类特异性地催化磷脂酰肌醇(PI)3位羟基磷酸化,产生具有第二信使作用的肌醇脂物质的激酶。PI3K下游直接靶蛋白PKB是原癌基因C-AKT的表达产物,可使丝氨酸/苏氨酸磷酸化。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆N端调节区、中部酶活性区和C端尾部区是组成AKT三大部分。PI3K/AKT信号通路可在各种刺激因子作用下，使PI3K异构体磷酸化从而激活，并作用于PI4，5P2 生成PI3，4,5P3，PIP3，与AKT N端的PH 结构域结合，经过PDK催化，AKT活化，从而激活或抑制一系列细胞因子，进而调控细胞生长、增殖、周期、凋亡、新陈代谢等。mTOR作为PI3K/AKT信号通路下游基因，PI3K/AKT信号通路激活可使mTOR磷酸化，mTOR又可对上游信号PI3K/AKT信号通路产生一定程度的负反馈作用。
PI3K/AKT/mTOR信号通路在纤维化过程中，对细胞外基质的调控发挥重要作用，该信号通路可调节蛋白质合成，参与细胞生长和增殖。PI3K/AKT信号通路激活，使mTOR或TSCI/2复合物磷酸化，下游分子mTOR和P70S6K从而活化,启动蛋白质的翻译。PI3K/AKT信号通路对细胞生存与生长发挥重要作用，具有抗细胞凋亡作用。PI3K/AKT信号通路受上游分子如PTEN，环氧化酶等激活，又进一步激活下游分子如mTOR等，从而介导新生血管生成和成纤维细胞的增殖与凋亡[3]。PTEN对PI3K/AKT信号通路起负性调控作用，过表达NEDD4，可以促使AKT磷酸化水平增加，并可同时降低PTEN蛋白水平表达，推测NEDD4可通过异常调节PTEN/PI3K/AKT信号通路来调节细胞的增殖与侵袭。
2.瘢痕疙瘩与PI3K/AKT信号通路
PI3K/AKT信号通路异常活化与瘢痕疙瘩形成和发展密切相关，研究学者发现MCP-1通过靶向PI3K/AKT信号通路促进瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖[4]，mTOR激酶抑制剂KU-0063794和KU-0068650可高度选择性抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，明显抑制血管生成，诱导凋亡，减少瘢痕疙瘩相关标记生成。
多研究表示PI3K/AKT在瘢痕疙瘩组织或成纤维细胞中高表达。郭亮等[5]发现在瘢痕疙瘩中，AKT、TGF-β1蛋白阳性表达明显高于正常皮肤组织，提出PTEN/AKT信号通路可能通过调控TGF-β1参与瘢痕疙瘩的形成。宋宁宁[6]提出PI3K与ILK协同促进病理性瘢痕形成。提出mTOR的高表达可能通过某种细胞信号转导途径增加能量代谢，促进蛋白质合成，致使细胞肥大,促进成纤维细胞的增殖和生长，抑制成纤维细胞的凋亡，从而促进病理性癖痕的形成与发展。Syed， F[7]发现AKT和mTOR在瘢痕疙瘩成纤维细胞（KF）表达明显下降，进一步说明PI3K/AKT/mTOR信号通路与瘢痕疙瘩形成密切相关。
3.小结
PI3K/AKT信号通路通过上游或下游分子参与了瘢痕疙瘩的形成与发展。通过抑制物抑制PI3K/AKT信号通路，可发现瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖与新生血管形成受到明显抑制，还可诱导凋亡。瘢痕疙瘩是一种信号转导异常的疾病，发病机制复杂，异常激活的PI3K/AKT信号通路只是发病机制的其中之一，还存在如JNK、TGF-β等信号通路的异常，仍需进一步深入研究。
【参考文献】
[1]童璐，刘悦，王珺等.手术联合电子线放射治疗前胸壁瘢痕疙瘩临床观察[J].中华实用诊断与治疗杂志,2013,27(11):1116-1117.
[2]李昊，马欣.氟尿嘧啶联合电子线束照射治疗耳部瘢痕疙瘩疗效观察[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2013, 27(8): 769-770.
[3]郭崇勇，柯卫锋，宋科瑛等.PI3K/AKT通路参与调控乳腺癌多药耐药和侵袭转移的研究[J].现代生物医学进展,2012,28(25): 4809-4812.
[4]Liao W, et al. Enhanced MCP-1 release by keloid CD14+ cells augments fibroblast proliferation: role of MCP-1 and Akt pathway in keloids[J]. Experimental Dermatology, 2010, 19(8): e142-e150.
[5]郭亮， 徐凯,章鑫等.PTEN,Akt,TGF-β1蛋白在瘢痕疙瘩中的表达[J].中国美容整形外科杂志,2013,8(24)：505-507.
[6]宋宁宁.ILK/PI3K及PTEN蛋白在病理性瘢痕中的表达及意义.2010,郑州大学.
[7]Syed F, et al. Keloid Disease Can Be Inhibited by Antagonizing Excessive mTOR Signaling With a Novel Dual TORC1/2 Inhibitor[J].The American Journal of Pathology, 2012, 181(5): 1642-1658.
论文作者:陈超明,张刚（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年2月第5期
论文发表时间:2016/5/21
标签：瘢痕论文; 疙瘩论文; 信号论文; 细胞论文; 纤维论文; 磷酸化论文; 凋亡论文; 《医药前沿》2016年2月第5期论文;