肝硬化失代偿期患者多合并有食管胃底静脉曲张，食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化患者常见并发症及死亡原因。据统计，急性出血死亡率平均为32%-40%[1-2]，其发生的根本原因是门脉高压。门脉高压后出现一系列侧支循环，以食管和胃底静脉较为多见，血管压力上升，管壁变薄，进而导致破裂出血[3-4]。目前对于门脉高压形成与维持的机制，存在两种不同的学说，即“前向血流”学说和“后向血流”学说。“前向血流”学说认为门静脉血流量异常显著增加是门脉高压形成和维持的重要原因，而后者认为门脉高压的形成是由肝血窦正常结构的破坏及肝内外血管舒缩功能障碍导致门静脉系统阻力增加所致,与血管活性物质的代谢紊乱密切相关[5-6]。在多种血管活性物质中一氧化氮（NO）和内皮素（ET）尤为突出[7]。NO具有很强的舒张血管作用，而ET则是目前已知收缩血管活性最强的多肽物质。肝功能受损时肠源性内毒素（LPS）增加，可通过多种途径促进NO合成增多。近年来，许多学者的研究证实NO、ET、LPS与门脉高压的维持存在相关性，特别是上述物质与门脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂出血的关系越来越受到重视。
1.NO与肝硬化门脉高压
NO是血管内皮生成和释放的血管舒张因子，呈脂溶性，易通过生物膜，具有氧化还原性。NO的前体为L-精氨酸，在一氧化氮合酶（NOS）催化下生成。其在生物体内反应性极强，能够调节炎症反应、血管紧张度、兼具第二信使和神经递质作用。NO作为血管舒张因子，通过与可溶性鸟苷酸环化酶（SGC）结合，导致血管舒张，内脏血流量增加，肝内阻力增大[8]。既往有多篇报道显示，肝硬化时血浆NO水平明显升高[9]。内源性NO是肝硬化血流动力学改变的主要介质，是一种具有舒血管功能的血管活性因子，肝硬化状态下血管内皮细胞产生的NO明显增加，使内脏循环系统血管床扩张，体循环出现高排低阻的特点：表现为心输出量增加、外周血管舒张、内脏血流增多、内脏及末梢血管阻力降低，平均动脉压下降，血容量增加等，最终参与形成和维持肝硬化的高动力循环状态。有研究显示，门静脉和肝窦阻力增加是门静脉高压的始动因素，而高动力循环则参与了门静脉高压的维持[10]。虽然NO的半衰期不长，但因其持续释放，故作用持续存在，因而是门脉高压形成与维持的重要原因。有研究发现，肝硬化门脉高压患者随着其Child-Pugh分级的增加，其血浆NO水平亦呈升高趋势。有学者用肝硬化门脉高压的大鼠动物模型进行研究，予以NOS抑制剂L-单甲基精氨酸（L-NMMA）干预后，肝硬化大鼠高动力循环状态明显减轻，腹水量较前明显减少。需要指出的是，NO不是影响肝硬化门脉高压高动力循环的唯一因素，NO合成抑制剂只是部分缓解了门脉高压内脏血管扩张状态，还有其他血管活性物质共同介入这种高动力循环。
LPS、白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子与炎性介质能促进NO的合成。肝硬化时肠道菌群失调，产生大量LPS，库普弗细胞功能障碍，解毒能力降低。肝硬化失代偿期门脉高压持续存在，肠系膜淋巴液生成增多，肠壁通透性增加，肠源性内毒素释放入血，侧支循环形成门体分流等多方面因素导致大量LPS绕过肝脏而直接进入体循环，形成肠源性内毒素血症。内毒素能直接损伤肝细胞，促进肝内诱导型NOS过表达，催化L-精氨酸进而产生大量NO。同时，肝硬化内毒素血症可激活巨噬细胞、库普弗细胞释放IL-1、IL-2、TNF等诱导生成大量NO，显示内毒素血症是导致高水平NO表达的主要原因。Jalan等发现，肝硬化患者TIPSS术后并发急性内毒素血症时，通过增强iNOS活性，使体内产生过多NO。而应用NOS酶抑制剂抑制NO合成时，某种程度上减轻NO产生过多引起的血流动力学紊乱。
近期研究显示，伴随肝功能降低，失代偿期肝硬化患者的血清NO水平表达明显增加[11]。肝硬化时内毒素血症的发生率较高，LPS增多可促使NO的生成增多，从而间接导致门脉侧支循环形成及门体分流增加，最终导致食管或胃底静脉曲张。侧支循环的形成和加重又可导致肠源性LPS血症，加重高动力循环状态，造成恶性循环[12]。研究显示，肝硬化门脉高压患者的食管黏膜肌层及粘膜下层血管内皮较正常对照组显著变薄，而静脉血管内皮NOSmRNA及NOS蛋白表达增加，提示NO在食管静脉曲张的形成乃至破裂过程中具有病理生理意义。食管胃底静脉曲张作为评价门脉高压的可信指标，其曲张程度与血浆NO水平呈正相关性，血浆高水平NO与食管胃曲张破裂出血的关系密切。NO和其他舒血管活性物质生成的增多维持和加重门脉高压，逐渐加重的门脉高压促进食管胃静脉曲张出现并加重，进而发生出血[13]。国内及国外多项研究显示：肝硬化患者的血浆NO水平与食管胃底静脉曲张、门脉系统淤血情况以及腹水严重程度呈现显著相关性。陈巧玲等[14]提出通过降低肝硬化并食管胃曲张破裂出血患者血浆的NO及LPS水平，能降低门脉压力，可提高药物及内镜下止血的成功率。同时，NO促进食管胃静脉曲张出血还有可能与直接扩张食管胃静脉本身有关，但还需要进一步研究。
2.ET与肝硬化门脉高压
ET是从猪主动脉内皮细胞培养基中分离纯化提取的由21个氨基酸残基组成的多肽，是目前已知最强的具有收缩血管功能的血管因子，能够调节血管张力和局部血流[15]。ET作为循环激素，主要通过自分泌或旁分泌的方式结合血管壁内或内皮上的特异受体而发挥作用[16-17]。ET受体主要分布在心、肺、肝、肾及门静脉等，与受体结合后促进细胞内的钙释放，激活电压依赖性钙通道，促进钙离子内流，引起血管收缩效应。ET家族主要包括ET-1、ET-2、ET-3和血管活性肠肽，其中ET-1作用最强，参与机体多种生理功能及许多疾病的病理生理过程。目前，已经鉴定了ET-1的两种受体，分别为ETA和ETB，这两种受体广泛存在于机体组织中，目前已开发出多种激动剂和拮抗剂[18]。研究显示，血管内注入ET-1可快速结合ETB受体引起短暂的血管收缩，此后ET-1与ETA受体呈持续结合状态，导致血管平滑肌细胞产生NO减少，进而导致强烈的收缩血管效应[19-20]。
肝脏是合成ET的重要场所，肝组织中肝细胞、胆管上皮细胞、肝星状细胞均能合成和释放ET，而ET受体广泛分布于肝细胞表面以及肝脏门脉系统内。肝硬化患者肝组织和血浆的ET-1水平显著升高，后者通过结合肝星状细胞表面ET受体引起肝血窦收缩，出现肝内血流阻力增加，肝脏循环障碍，进而使肝细胞缺氧，诱发脂质过氧化损伤，加重肝细胞水肿，因此ET对肝细胞有明显损伤作用。大量研究显示，很多肝硬化患者及动物模型中血浆ET水平明显升高，且肝病严重程度与ET水平有良好的相关性。与此同时，肝脏还是ET-1的清除场所之一，肝细胞损伤和功能障碍导致肝硬化患者清除ET-1的能力降低，同时肝硬化时部分肝细胞再生及假小叶形成，肝内血管结构异常重建，增生的血管内皮异常分泌ET-1，导致血清ET-1水平明显升高，引起肝内血管、肝窦、门静脉收缩导致门脉系统阻力增加，加重门脉高压，侧支循环形成，造成食管胃底静脉曲张。
ET具有强烈收缩血管的作用，其参与门脉高压的形成主要是通过增加门脉阻力，ET浓度与门脉高压及食管静脉曲张破裂出血的发生有密切关系。有研究显示，肝硬化食管静脉曲张组与正常对照组的ET-1水平相比，前者血浆ET-1水平明显升高，提示ET-1在肝硬化门脉高压患者肝内阻力调节中起重要作用。研究显示，应用ET受体拮抗剂后，肝硬化大鼠肝组织ET-1mRNA表达水平和门静脉压力较对照组均明显降低，而且降低的ET-1mRNA表达水平与降低的门静脉压力明显相关，提示ET与门脉高压显著相关。既往研究 [21]发现肝硬化肝组织中血浆ET浓度升高，肝星状细胞和肝窦内皮细胞的ET受体敏感性升高，ET促进肝星状细胞和肝窦内皮细胞收缩，进而导致并维持门脉高压。肝硬化时肝星状细胞大量增殖，在ET作用下肝星状细胞剧烈收缩，促使肝内血流阻力增加，导致肝窦血流减少甚至消失，诱发肝细胞发生缺血、缺氧，肝微循环障碍，进一步出现门脉高压形成和侧支循环开放，并发食管胃静脉曲张。
3.NO、ET在肝硬化的关系和相互作用
血流动力学改变是肝硬化失代偿期各种并发症的病理生理学基础，肝硬化时血管活性物质的平衡被打破导致肝硬化血流动力学改变。NO、ET相互依赖，相互影响，共同完成血管舒缩调节，共同促进肝硬化门脉高压及各种并发症的发生与发展。NO和ET作为机体内重要的血管活性物质，二者之间存在着反馈调节机制：ET通过与血管内皮细胞上的受体结合并增加钙内流，促进内源性NO释放，介导血管扩张[22-23]，而NO可通过内皮细胞生成的环磷鸟嘌呤核苷在ET基团表达水平抑制ET的合成与释放，还可降低高剂量ET的血管反应性。研究证实，消除NO活性后ET-1活性不能得到缓和和导致血管收缩，最终出现血管重建及脏器功能障碍。国内有研究报道：随肝功能损害加重，血浆NO、ET均呈现升高趋势，而NO升高水平大于ET升高水平，NO/ET比值升高，最终二者对血管总体效应为促进血管扩张，促进门脉血流增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，抗利尿激素分泌增多，出现水钠潴留，介导门脉高压的形成。所以NO与ET水平的升高与肝功能障碍密切相关，对临床准确评价肝脏储备功能有着重要意义。血清NO与ET水平的高低可反应肝功能损害程度，二者参与了肝硬化门脉高压的形成和维持，因此可间接评价肝硬化门静脉高压程度。
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4.小结
肝硬化门脉高压导致的食管胃静脉曲张破裂出血是肝硬化患者常见的严重并发症之一，尽管40%左右静脉曲张破裂出血可自行停止或经综合治疗后缓解，但近期仍有比较高的再出血病死率 ，目前尚缺乏一套行之有效的预测食管胃静脉曲张出血的方法。近年来，NO和ET在肝硬化门脉高压的形成及维持中所起的作用成为研究热点。肝硬化时通过应用适当的治疗干预降低血浆NO及ET水平，对降低门脉高压程度和食管胃静脉曲张发生率，减少食管胃静脉曲张破裂出血的发生，改善肝硬化患者预后具有重要作用。需要注意的是，影响肝硬化门脉高压的因子很多，调控复杂，NO和ET并非其唯一因素，还有其他因子共同参与其中。目前，对于NO和ET在肝硬化门脉高压及内脏高动力学之间具体的作用机制及内在联系尚不十分明确，还有待进一步深入研究。
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通信作者：王迎伟，主治医师，硕士研究生毕业于中南大学湘雅医学院，研究方向：肝硬化门脉高压。
论文作者:彭继承,王迎伟通讯作者,龙颖,李运泽
论文发表刊物:《医师在线》2020年4期
论文发表时间:2020/4/9
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