钱寒松（安徽省合肥市合肥第一人民医院药学部 230061）
【摘要】 通过查阅近年来聚合物胶束的研究文献，对其材料、制备方法、在医药领域中的应用进行综述。
【关键词】 聚合物胶束 应用 进展
【中图分类号】R914 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）32-0055-02
聚合物胶束（polymeric micelles）是由嵌段共聚物在水溶液中自组装形成的分子有序聚集体，具有经典的“核-壳”结构。作为药物载体，具有稳定、低毒、缓释、靶向的优点。很多用于治疗疾病的药物，体外活性很高，但因其溶解性能差，毒副作用大，缺乏合适的药物载体而被淘汰。为克服这些药物在临床治疗上的不足，聚合物胶束以其独特的优势成为研究的热点。本文就聚合物胶束的材料、制备方法及在医药领域中的应用做如下综述。
1 聚合物胶束的制备
1.1 材料的选择
目前，用于制备胶束的嵌段共聚物种类很多，包括两亲性嵌段共聚物、三嵌段共聚物、交联共聚物及接枝共聚物。
其中两亲性聚合物有亲水片段和疏水片段两部分组成。常用的亲水片段有聚乙二醇（(Polyethylene glycol，PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinylpyrrolidone，PVP）等，他们都具有良好的生物相容性和应用安全性，疏水片段有聚丙交酯（Polylactide，PLA）、聚乙醇酸（Polyglycolic acid，PGA）等。
三嵌段共聚物形成的胶束内核比较紧密，比如普朗尼克（商品名Pluronics）、聚氧乙烯-聚异戊二烯聚氧乙烯等都属于这一类，普朗尼克以其无毒、无刺激、无免疫原性（non-immunogenic）、可溶于体液[1]等优点应用的较为广泛。
在嵌段共聚物引入可发生交联的集团，使用交联剂将其交联即可得到交联共聚物，郭艳玲[2]等将带有双键的丙烯酸引入聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物（MePEG-PCL）中，制备胶束的同时使用过硫酸铵引发胶束内核部分的双键交联，得到核交联的胶束更加稳定。接枝共聚物是刚刚发展起来的新材料，已有相关文献报道[3]。
1.2 制备方法
根据聚合物与药物的性质，选择合适的制备方法，常用的方法有直接溶解法、溶剂挥发法及透析法。直接溶解法，即将聚合物通过加热、搅拌、超声等方式溶解于水中，再将药物分散其中，便可得到澄清透明的胶束溶液。溶剂挥发法是将聚合物与药物同溶解于有机溶剂中，缓慢注入水相，使用适当方法除去有机溶剂，或者将聚合物与药物同溶解于有机溶剂，旋转蒸发除去有机溶剂得到药膜骨架，重新分散在水溶液中即可。王永中[4]等采用溶剂挥发法，得透明的紫杉醇胶束溶液。聚合物胶束常用的制备方法是透析法，将聚合物与药物溶解于二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃等有机溶剂中，将其转移到透析袋中除去有机溶剂。古建春[5]等采用透析法制备的聚组氨酸-聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚组氨酸 （OLH-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-OLH）胶束，其封率为92.8%，载药量达到15.7%。
2 聚合物胶束给药系统的优势
2.1 对药物的增溶作用
难溶性药物因其溶解度小，很难溶解于人体血液，使其临床应用受到限制。聚合物胶束作为新兴的纳米给药系统，可以通过物理包埋、化学结合或者静电结合的方式包裹难溶性药物，显著提高难溶性药物的溶解度，提高生物利用度。伊曲康唑极难溶于水，在pH=1的盐酸溶液中饱和溶解度也只有6μg/mL，以Pluronic123为载体材料制备胶束，可以明显提高伊曲康唑的溶解度[6]。刘蕾[7]等制备环孢素A（CyA）壳聚糖衍生物胶束（CyA-CDM），将环孢素A的溶解度提高了近200倍。由此可见，聚合物胶束是一种良好的增溶载体。
2.2促进药物的口服吸收
聚合物胶束作为药物载体不仅能有效增溶药物，而且能保护药物免受胃肠道生理环境的破坏，促进药物的口服吸收。文献报道普朗尼克胶束能通过抑制P-糖蛋白的外排作用增加药物的透膜吸收。聚合物胶束做为口服给药的载体已引起广泛的关注[8]。将姜黄素包裹于N-辛基-O-磺酸壳聚糖胶束[9]的疏水相中，室温下姜黄素溶解度增加了约60倍。稳定性研究表明，与姜黄素的DMSO溶液相比，稳定性提高了近10倍。大鼠口服给药后，姜黄素N-辛基-O-磺酸壳聚糖胶束相对于姜黄素混悬液，生物利用度提高了2.5倍。吴益平[10]制备了制备水飞蓟素-两亲性壳聚糖胶束(SM-OGC)，实验表明OGC胶束明显促进水飞蓟素在大鼠小肠的吸收。Ho[11]等将紫杉醇包裹于TPGS胶束中，大鼠口服给药后，生物利用度相比紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油/无水乙醇溶液提高近3倍。
2.3 靶向作用
靶向性的给药系统能够增加药物在病变组织中的蓄积量，大大降低药物的毒副作用，大幅度提高药物的疗效。聚合物胶束作为药物载体具有被动靶向性和主动靶向性。
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魏秀莉[12]等用4T1荷瘤BALB/c小鼠考察了载阿霉素的PEG-PE胶束或加入卵磷脂（HSPC）的混合胶束（M-Dox）静脉给药后的体内分布与毒性，制备了3种不同粒径的载药胶束，研究结果表明，胶束的粒径随着HSPC用的增加而增大。结果提示EPR效应对药物在肿瘤部位的蓄积起着重要作用，且呈粒径依赖性。急性毒性实验结果说明，与F-Dox相比，M-Dox可降低阿霉素的全身毒性，延迟动物的死亡，原因可能是胶束缓慢释放阿霉素，没有突释，避免了心、肝、肾等组织器官接触高浓度的游离药物。
赵永星[13]等以胆固醇甲酰-壳聚糖共聚物为载体材料制备了冬凌草甲素胶束(ORI/CF-CS)并采用宫颈癌Hela肿瘤细胞研究其体外抗肿瘤活性。实验证实ORI/CF-CS胶束具有很好的缓释效果。
以具有肝靶向性的甘草次酸（GA）修饰两亲性壳寡糖-硬脂酸（COS-SA）聚合物，也可得到肝靶向性的胶束[14]；将Chol-PNIPAAm与mPEG-SA混合可制备具有温度敏感性的胶束，升高温度会导致胶束快速释放药物，能够达到特异性靶向释药的目的[15]。
2.4 聚合物胶束其他应用研究
聚合物胶束在医学成像中，可以作为造影剂的载体，并且能够明显缩短诊断的时间；另有文献报道[16]，体外经鼠皮渗透的初步试验中，嵌段共聚物自组装胶束能够携带所包裹的药物以完整的胶束形态穿透皮肤，并对药物进行控制释放；一些聚合物胶束还能运输药物穿透血脑屏障[17]，用于脑部疾病的治疗；还可以用作基因、蛋白质、疫苗的载体，作为纳米反应器等。
3 结语
聚合物胶束作为一种新型的药物载体，在医药领域中得到广泛的应用。聚合物胶束作为药物载体具有独特优势：具有更高稳定性，有很好生物相容性；胶束内核能够显著增加难溶性药物的溶解度，降低毒副作用，亲水外壳保护药物免受生理环境的破坏；具有主动和被动靶向作用，改变药物的体内过程，提高药物疗效。聚合物胶束在口服给药系统中的应用处于刚刚起步阶段，纳米技术的迅猛发展，将进一步推动其在口服给药系统中的应用。随着新材料、新方法的不断出现，人们对疾病的认识不断加深，聚合物胶束的应用范围也会不断拓宽。
参考文献
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论文作者:钱寒松
论文发表刊物:《医药前沿》2013年11月第32期供稿
论文发表时间:2014-1-3
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