(1承德医学院附属医院河北承德067000;
2承德市隆化县唐三营乡卫生院河北承德068100)
【摘要】本文从肿瘤微血管生成的分子机制，微血管密度检测方法及标志物选择、微血管密度的临床病理意义三方面对国内外相关文献及其研究成果进行分析和综述，对其指导临床判断不同肿瘤类型生长、浸润及转移程度所存在的差异做一简要评述，为后续通过开展微血管密度的深入研究以完善临床预测、治疗肿瘤，准确判断其预后的方法提供指导。
【关键词】恶性肿瘤；微血管密度；临床病理意义
【中图分类号】R3221+2【文献标识码】B【文章编号】1003-5028(2013)10-0476-02
恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势，严重威胁着人类健康。目前虽然治疗手段多样，但效果及预后欠佳。因此，研究恶性肿瘤的发生、发展分子机制，确定合理治疗靶点，制定更为完善的治疗策略已成为目前的研究热点之一。Folkman于上世纪70年代率先提出肿瘤生长和转移依赖于新血管生成的理论。相关研究也表明，如果没有新生血管生成，肿瘤生长将受到抑制［1］。近年来，对肿瘤微血管密度（Microvessel Density，MVD）的各种研究显示，肿瘤微血管密度和其发展、转移以及复发都有密切的关系，从而明确了血管生成在肿瘤发展中的重要地位［2］。本文就微血管密度检测在恶性肿瘤发展中的作用及其临床病理意义综述如下。
1肿瘤微血管生成的分子机制
血管生成受多种调控因子的共同作用。在炎症、妊娠等条件下，体细胞产生正、负两种调控的因子，二者作用调控着新生血管之形成。在血管的生成因子的作用下肿瘤血管生成，肿瘤中的微血管的内皮细胞在一次进入细胞的增值周期，以芽生的方式从新生成新生毛细血管，其中有血管内皮细胞基质膜溶解；血管内皮细胞向肿瘤组织迁徙以及增殖；分支形成血管环,内皮细胞的管道化、和新生的基底膜［3］。研究也证实［4］，促血管生成素（angiopoietin，ANG）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和酸性成纤维生长因子(acid fibroblast growth factor，AFGF)以及碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）等多种活性物质直接或间接作用于血管的内皮细胞，以抑制或促进调节肿瘤血管的生成，从而决定了肿瘤血管生成之表型。
11促血管生成因子
111血管内皮生长因子（VEGF）:糖蛋白种类之一，主要由肿瘤细胞和血管内皮细胞产生。VEGF及其受体是目前发现最重要的促血管生成因子之一，其表达水平的升高与MVD值增高有协同作用［5］。
112碱性成纤维生长因子（BFGF）:是具有促进细胞分裂增殖的生物活性蛋白质，可直接诱导血管内皮细胞从基膜中脱离，分化并发展为新的毛细血管［6］。有研究表明［7］，BFGF的表达深度和血管形成密切相关，血管内皮细胞以及肿瘤细胞都能够产生BFGF，加速血管的生成。
113促血管生成素(ANG):是ANG-1和ANG-2、ANG-3以及ANG-4的组合。过去对ANG-1和ANG-2研究比较多，ANG-1主要是抑制肿瘤血管以及肿瘤细胞的生成，但是ANG-2关键作用是加速肿瘤血管和细胞生成。ANG-2与受体结合后可以竞争性的阻断ANG-1的效应，研究也表明ANG-2表达与肿瘤血管形成数目密切相关［8］。
114整合素:是由α和β两条链所构成的异二聚体跨膜蛋白，参与血管内皮细胞的增殖、分化、凋亡过程，是影响血管生成的重要因素。其在肿瘤血管生成的过程中也发挥着重要作用。大量研究证实［9,10］，在肺癌、胰腺癌、乳腺癌中整合素都不同程度地参与肿瘤的血管生成，并促进肿瘤细胞转移。
12血管生成抑制因子
121内皮抑素:可特异性地抑制内皮细胞增生的蛋白种类之一。Boehm等［11］用内皮抑素治疗小鼠Lewis肺癌等肿瘤，发现肿瘤生长停止处于休眠状态，研究认为内皮抑素可能是通过增加细胞凋亡抑制内皮细胞增殖而实现其功能的。
122血管抑素:早在1994年有位学者O’reilly在Lewis肺癌小鼠的血清里提取出一种蛋白，体内实验可抑制内皮细胞增殖和转移，并诱导其凋亡，被命名为血管抑素［12］。房伯俊等［13］研究发现，人的脐带静脉内皮细胞体外增殖可以被血管抑素抑制住，诱导小鼠动脉内皮细胞凋亡。
2微血管密度之检测方法和常用标志物
肿瘤微血管密度检测是分析肿瘤血管生成的指标。Weidner等［14］建议的方法最具代表性，通常选用能够标记的血管内皮细胞特异性抗并体进行了免疫组化的染色，微血管密度就是计数单位面积中的微血管的数目。目前多选用抗Ⅷ因子相关抗原抗体、CD31、CD34染色来显示微血管。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆血小板内皮细胞粘附因子即CD31，它对微血管的内皮细胞敏感特别高，是一个常用的内皮细胞标志，但因其与成纤维细胞和肿瘤细胞存在交叉反应，影响微血管计数的准确性。血小板内皮细胞粘附因子为一种糖基化跨膜蛋白，它对于肿瘤里面的小血管内皮细胞、毛细血管敏感性及稳定性非常强，作为检测微血管构造的很好的方法，而且重复性比较强。CD105是位于人类染色体9q34基因，对肿瘤增殖的血管内皮细胞有高度敏感性，但在正常组织的血管中则很少表达，是判断肿瘤血管生成的较好指标。
3微血管密度的临床病理意义
原发及继发性肿瘤在生长、侵袭过程中均依赖于血管的生成。近年来研究发现实体肿瘤组织微血管密度的定量与肿瘤的转移、复发、及预后有密切关系。
1991年Weidner［14］首先报道了乳腺癌组织中微血管密度与癌细胞的转移、复发及预后有高度相关性。后来，众多学者对肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌等癌组织中MVD进行了研究，结果发现MVD与肿瘤的浸润和转移关系密切［15］。王丽梅等［16］的研究显示，恶性卵巢肿瘤组织中MVD明显高于良性肿瘤和正常组织，其有肝转移者，MVD明显高于无转移者，差异有显著性；胡美漪［17］研究发现，胃癌组织中MVD明显高于浅表性胃炎，同时发现随着胃癌临床分期的进展，MVD值升高，血管增生越趋向活跃，癌细胞侵及浆膜层者的MVD明显高于未侵及浆膜层者，差异有显著性。
实体瘤生长的过程它是从没有血管的前期较慢的生长阶段转为有血管的快速地增殖阶段［18］。有了新生的血管，肿瘤有了继续生长的养料。而且在乳腺癌、胰腺癌、恶性间质瘤等实体肿瘤的研究中，MVD与肿瘤浸润和转移有着密切关系，而结直肠癌作为空腔器官肿瘤，与实体肿瘤可能会有所不同［19］。在结直肠癌研究中，MVD与肿瘤的大小、分期、浸润和淋巴转移关系的研究结果尚存争议［20］。
4前景
最近几年，人们对于肿瘤微血管也开始有了更深的认识，它是一个较新的肿瘤生物学参数，能够预测肿瘤的转移及预后。当前新型的血管调控因子和抗血管药物逐渐增多，抗肿瘤治疗的研究焦点是阻挡肿瘤血管的生成。目前MVD的研究尚无统一的实验室标准，在计数方法、标记物应用及显微镜视野选择等方面差异较大；肿瘤血管与正常血管生成之间的差异及抗肿瘤血管生成药物的使用等问题，尚待进一步研究。抗血管生成作为肿瘤治疗的新靶点，可展现出广阔的临床前景。
参考文献
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［2］Tsutsui S,Kume M,Era S.Prognostic value of microvessel density in invasive ductal carcinoma of the breast ［J］.Breast Cancer,2003,10(4):312319
［3］Sacco MG,Caniatti M,Cato EM,et al.Liposome delivered angiostatin strongly inhibits tumor growth and metastatization in atransgenic model of spontaneous breast cancer ［J］.Cancer Res,2000,60:26602665
［4］Tsutsui S,Yasuda K,Suzuki K,et al.Macrophage infiltration and its prognostic implications in breast cancer:the relationship with VEGF expression and microvessel density ［J］.Oncol Rep,2005,14(2):425431
［5］Takagi K,Takada T,Amano H.A high peripheral microvessel density count correlates with a poor prognosis in pancreatic cancer ［J］.J Gastroenferol,2005,40(4):402408
［6］Goddard JC,Sutton CD,Furness PN,et al.A computer image analysis systemfor microvessel density measurement in solid tumours ［J］.Angiogenesis,2002,5:1520
［7］郭新,李玉林,张丽红.bFGF 对胃癌血管新生和生物学行为的影响［J］.吉林大学学报(医学版),2002,28(3):238240
论文作者:侯雷1孙宝明2赵明明1通信作者邬淑雁1李森龙1
论文发表刊物:《河南中医》2013年10月第2期供稿
论文发表时间:2014-3-19
标签：血管论文; 肿瘤论文; 内皮论文; 微血管论文; 细胞论文; 密度论文; 因子论文; 《河南中医》2013年10月第2期供稿论文;