黄莉冰1 周宁2
（1广东医科大学；2广东医科大学附属湛江中心医院；广东湛江524045）
急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning， APCO）主要导致脑缺氧性损伤，后期易并发迟发型脑病。APCO患者可根据HbCO分为轻、中和重度，但HbCO不能反映患者脑损伤的严重程度。目前，尚缺乏早期预警APCO导致的脑损伤， 并准确判断损伤严重程度的相关指标。国外学者[1]报道了使用血清标志物可实时、准确地检测全脑的代谢情况， 这将对急性一氧化碳脑损伤及其严重程度判断具有非常重要的意义。本文就迄今为止关于脑损伤血清生化标志物的研究作如下综述。
一、脑损伤（traumatic brain injury，TBI）生化标志物
脑损伤生化标志物指的是在脑损伤时可以释放进入脑脊液和血液中，并且可被检出的物质。脑损伤血清标记物应该具有如下特点：（1）对脑损伤的高度敏感性。（2）对脑组织的高度特异性，没有年龄和性别的差异性。（3）在血清中迅速出现，并且血清浓度和组织损伤之间具有可预测的关系。
目前对于脑出血、脑梗塞、癫痫等疾病引起脑细胞损伤进行的生化标志物检测较多，研究较多的标志物主要有神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胶原纤维酸性蛋白（GFAP）、髓鞘质碱性蛋白（MBP）、S-100β蛋白。它们对评估神经细胞损伤程度，指导临床诊疗有重要的意义。
1.胶原纤维酸性蛋白（GFAP）：GFAP是中枢神经系统中星形细胞的特征性标志，是其特有的细胞骨架蛋白。GFAP由8个不同亚基组成，其基因由9个外显子和8个内含子组成，再加上4个选择性外显子和2个选择性内含子DNA，从而形成一个大小约为10kb的DNA片段，GFAP在人脑胚胎发育的第8周最早出现，而后在胶质细胞中表达，主要表达于星形胶质细胞中，在室管膜细胞、少突胶质细胞等胶质细胞中分布较少，GFAP蛋白作为成熟的星形胶质细胞中间丝的组成部分，既具有调节细胞代谢、形成和维护血脑屏障等作用[2]，在维持星形细胞的形态和功能上又有着非常重要的意义。GFAP其中在星形细胞中的作用主要表现在，其可形成细胞核和细胞膜的连接，参与细胞骨架重组、黏附和稳定神经元的结构、维持脑内髓鞘形成并作为细胞信号转导通路等[3]。Nylén 等[4]发现血清中的GFAP在重型TBI患者伤后2～6 h，1、3、5、7、14d等时间段均有显著差异（P＜0．05） ，说明重型脑损伤的严重程度与血清中GFAP含量有正相关关系，即脑损害的程度越重，GFAP的含量越高。国内邓平[5]等人用针刺法损伤实验性大白鼠的脑干， 用免疫组织化学方法检测GFAP水平在实验性大鼠大脑、中脑、桥脑、延髓等脑组织中的改变，从结果中发现，实验大鼠的大脑脑室角周边部、大脑顶部灰质、中脑腹侧中央部外、桥脑背侧中央部、延髓腹侧及背侧中央部等大脑部位，在生前脑损伤30min后GFAP 阳性细胞数目增多；而死后损伤者， GFAP阳性细胞数目无增加， 所以认为可以通过检测GFAP 阳性细胞数目的改变来区分是脑组织的生前损伤还是死后改变， 并且可以作为早期诊断脑干损伤的指标。T.appold[6]等人通过对149名在术后1个月的时间里，接受肩部手术的患者，其中41位接受了神经心理测试，发现术后1个月认知衰退的患者血浆中GFAP浓度升高，认为非心脏手术引起的POCD（Postperative cognitive dysfunction）存在大脑细胞损伤，从而得出GFAP与脑损伤具有相关性的结论。
GFAP在TBI中的检测具有峰值特异性强、敏感性高、出现早等诸多特点，且GFAP在血清中的浓度变化和峰值出现的时间与TBI 的严重程度及预后有着密切关系。这对于将TBI患者中血清GFAP浓度检测作为一种辅助影像学检查的实验室方法，以便快捷、动态监测TBI患者病情变化有着重大的意义。
2.髓鞘质碱性蛋白（myelinbaseprotein， MBP）：髓鞘碱性蛋白（Myelin basic protein，MBP）的含量大约是所有髓鞘蛋白质的30%，是中枢神经系统所独有的蛋白质，与髓鞘脂质密切结合。髓鞘碱性蛋白是单纯的蛋白质， 即不含糖和脂质。除了神经组织外， MBP在心、肝、肾、肾上腺、骨骼肌等器官和组织中的含量极低， 所以很难被测出。在正常人体中，血清中检测不出MBP，在缺氧缺血性脑损伤、脑水肿、颅内出血及感染时，被损伤的神经细胞出现脱髓鞘反应，MBP就大量释放进入脑脊液和血液中[7]。髓鞘碱性蛋白与许多神经系统疾病有关，如实验性变态反应性脑脊髓炎、急慢性脑血管病和多发性硬化等，是诊断中枢神经系统有无受到实质性损害，尤其是有无存在髓鞘脱失的一个特异性的生化指标。自1962年Laatsch等[8]首次从豚鼠的脑中分离出MBP后，其作为神经特异性标记物，已经越来越受到关注。许多研究已证实[9]，可以通过检测髓鞘碱性蛋白在脑脊液和血清之中的浓度，来评估神经损伤的严重性和损伤范围的大小，并且对病情的转归情况、预后效果等进行直接定量的指标，对诊疗有重要的指导作用。除此之外，MBP分布于髓鞘浆膜面，与髓鞘膜带负电荷的磷脂发生相互作用后紧密结合，从而不但具有维持中枢神经细胞髓鞘结构、功能稳定的作用和神经传导绝缘及快速传导作用，而且在髓鞘形成和脑分化成熟过程中起着重要作用。
当由原发性脑损伤（如颅内血肿、脑挫伤和脑肿瘤占位病变等直接的机械性损害）导致髓鞘断裂崩解时，或者由继发性脑损伤（如继发性缺血缺氧损害致脂质过氧化产生、脑水肿、交感神经兴奋儿茶酚胺分泌增多，代谢增强）引起脱髓鞘或髓鞘变性时，髓鞘碱性蛋白就会游离入体液。在血脑屏障受损时，脑脊液中的MBP就可以经受损的血脑屏障入血，进而导致血液中的髓鞘碱性蛋白浓度增加。近年研究表明，MBP 水平与脑损伤程度呈正相关，其在血中水平越高，则表明新生儿缺血缺氧程度愈加严重，蛋白质及髓鞘损伤的程度越严重[10]。苏永棉[11]等人通过对MBP 在新生儿窒息的临床研究中发现，重度窒息患儿血清中的MBP水平相对高，对于指导临床抢救新生儿窒息有重要意义。陈俊等[12]采用酶联免疫法动态检测MBP在急性脑梗死病人脑脊液和血清中的浓度变化情况，发现相较于排除了神经系统疾患的对照组，从发病3d开始，患者血浆中MBP浓度就开始升高，峰值浓度变化最明显在第5d，原因与脑梗死导致髓鞘损伤有关。髓鞘受损造成MBP释放，从而进入脑脊液，再经过受损的血脑屏障入血。Berger和Urrea [13-14]等还通过检测创伤性脑损伤患者血清中的MBP浓度，进而评估创伤性脑损伤的严重程度和预后。Baker等[15]还通过血清中MBP的含量以及浓度变化曲线来评估采用渗透疗法治疗急性颅脑外伤的效果。
由于影响因素比较多，对于有一些脑损伤后的重要病理生理变化，MBP并没有太高的特异性，所以现在仍然需要发掘更多的相关特异性蛋白。有一些研究甚至认为检测到MBP的水平改变与急性脑损伤严重程度无明显关系[16]。当前研究证实，血清和脑脊液中的MBP浓度与脑损伤的严重程度之间存在正相关关系，即脑损伤程度越重，MBP浓度也就越高。
3.神经元特异性烯醇化酶（NeuronSpecificEnolase，NSE）：NSE普遍存在于生物体内的糖酵解代谢中。目前为止发现NSE的五种同工酶分别是αα、αβ、αγ、ββ、γγ型。因NSE特异性地表达于神经内分泌细胞以及神经元上，NSE故此命名。Royds[17]等人检测121例中枢神经系统疾病脑脊液的5种酶（醛缩酶、烯醇化酶、乳酸氢酶、丙酮酸激酶、肌酸激酶）的活性， 结果发现烯醇化酶对脑病理改变敏感性最高。靳国伟等[18]有着相似的研究结论，NSE主要分布于神经细胞，而在脑脊液和其他器官的分布水平不到中枢神经系统的１％。王琨等[19]人通过研究发现：在心脏骤停后，因为大脑缺血缺氧影响神经元细胞的代谢，NSE从受损的神经元内释放进入脑脊液，之后经血脑屏障进入血循环，故血清中NSE增高，又因其具有稳定性和可溶性，故其可作为评估脑损伤和预后的重要生化指标，对早期准确直接了解脑损伤程度具有重要的临床意义。
正常脑脊液和血液中NSE的含量为3～8ng/ml[20]。之所以NSE可以作为脑损伤的特异性标志物，因为在癫痫、阿尔茨海默病（老年痴呆）、格林-巴利综合征、脑炎和多发性硬化急性恶化等脑部疾病中，血清NSE水平会显著升高，这一情况已有大量研究证实。
Cheng 等[21]指出，NSE浓度与脑损伤严重程度的相关性高于其他任何器官损伤。Gross 等[22]在体外，通过谷氨酸毒性诱导中脑细胞损伤模型，结果表明相比于乳酸脱氢酶，培养基中NSE的流出分数，敏感并且精确的反映了神经元受损情况。Schaarshmidt等[23]通过动态检测脑梗死患者外周血清中的NSE含量，结果表明脑梗死发生后血清中NSE含量与其临床预后关系紧密。Yamazaki[24]25例急性颅脑损伤患者同时从颈内静脉和外周静脉采集血液样本，测量两种静脉血样中NSE的水平，结果发现两组样品中NSE的水平无明显的差异，且死亡患者的NSE的水平显著高于存活的患者，表明血清中NSE的测定对脑损伤程度的评估具有重要作用，同时也对急性头部损伤患者的预后做出早期预测。
国内学者谢基华[25]分析对比了单纯性高热惊厥患儿和复杂性高热惊厥患儿的脑脊液和血清中的NSE浓度，结果发现高热惊厥患儿脑脊液和血清中的NSE浓度均有显著升高，而且相比单纯性高热惊厥，复杂性高热惊厥患儿的脑脊液中的NSE浓度更高，这个研究结果表明NSE有助于评估高热惊厥的预后。杨俊梅[26]采集了98例患有缺氧缺血性脑病新生儿的血清和脑脊液标本，然后利用电化学发光免疫测定法检测其NSE水平，结果显示缺血缺氧性脑病所致的脑损害程度越高，血液和脑脊液中NSE的水平也就越高，表明NSE在缺血缺氧性脑病的早期诊断和预后评估上有意义。
NSE检测方便简单，是判断神经元损伤的一个特异性指标，临床上可应用NSE来判断患者脑损伤情况。但还应深入研究NSE与临床相关检查，包括CT、MRI等有无相关联系，从而进一步为临床诊疗服务。
4.S100β蛋白：S-100蛋白（分子量21000），是一种酸性钙结合蛋白，主要存在于中枢神经系统的星状神经胶质细胞的胞液中，名字来源于其能够100%溶解在饱和硫酸铵中。S-100蛋白由α和β两种亚基组成三种不同的形式：S-100αα（S-100α0）主要分布于神经胶质细胞，S-100ββ（S100β）主要存在于神经胶质细胞及雪旺细胞，S-100αβ（S-100ａ）主要表达于横纹肌、心脏和肾脏[27-28]。在目前发现的S100蛋白中，S100β蛋白是在脑内最主要的S100蛋白，大约有96%的S100β蛋白在脑内。正常情况下不能通过血脑屏障，正常健康人群血清S100β蛋白浓度常维持在极低的水平[29]，约为20-150ng/Ｌ（放免法）[30]。在脑组织受到损伤后，脑脊液中升高的S100β就会经受损的血脑屏障入血。S100β蛋白的不仅检测结果不受年龄、性别、肝素、鱼精蛋白、异丙酚、溶血（红细胞内无S100β蛋白）以及血、酒精浓度等因素的影响[31]，又因本身具有耐热性，故S100β的水平变化可反映脑胶质细胞损伤的严重程度[32-33]。
目前发现的S100β蛋白的生理作用主要有：（1）能够作为细胞内正常的成分，参与调节细胞内外钙的平衡。（2）增强 ATP 酶活性，同时参与微管及微丝的解聚。（3）对调节RNA 的合成、蛋白激酶 C 及钙调蛋白的磷酸化也有一定作用。（4）对神经元而言，有着神经轴突延长因子（NEF）和神经营养因子（NTF）的作用，从而调节神经细胞的生长、分化、代谢。（5）也可以参与学习和记忆的过程等。
目前有很多关于S100β蛋白和神经系统疾病之间关系的研究。如在脑梗塞、脑出血、脑炎、新生儿缺血性脑病等的病情评估中具有重要的应用价值。有研究指出，S100β蛋白是一种反映机体血脑屏障完整程度的潜在血清学标志物[34-36]。白蛋白商值（QALB）是脑脊液蛋白电泳检测中的一个核心数据，在评估血脑屏障完整性方面有着重要的意义。从而有学者[37]根据QALB检测结果将血脑屏障破坏患者进行四分位（低、中、高、极高）分组，结果分别为0.065（0.060～0.134）、0.088（0.050～0.060）、0.135（0.077～0.518）及0.225（0.188～0.349）μg/L，其中相比低QALB 组，极高QALB组中的S100β蛋白浓度明显更高（P=0.04），表明 S100β蛋白在评估血脑屏障完整性方面具有一定的意义，可以用来对病情的严重程度进行分析。但Andrea Kleindienst等[38]人的观点是完全相反的，并不认为S100β与血脑屏障的破坏具有相关性。但学术界中，大部分学者倾向于S100β蛋白是一种能反映机体血脑屏障完整程度的潜在血清学标志物这种观点。
Buttner[39]等人研究发现：26例急性脑梗塞中的21例患者血清的 S100β蛋白含量大于0.2g，而在26例对照组中没则有一例大于这个值。表明脑梗塞可增加S100β蛋白水平。脑梗塞后2-3天血清中S100β水平达到高峰[40]，然而在大脑中动脉区域的脑梗塞血清中S100β浓度需要7天才能达到高峰[41]。Christopher Beer等[42]人对急性脑梗塞患者进行横断面观察研究，结果发现在大面积脑梗塞患者血清中的S100β蛋白浓度较高，认为S100β蛋白不仅仅是简单的反应脑损伤而且是可以作为评估急性脑梗塞患者严重程度的指标。Wainwright等[43]研究观察S100β转基因（Tg）和敲除（KO）小鼠对缺血缺氧的敏感性，TG小鼠的S100β蛋白会过度表达，研究结果显示TG小鼠的死亡率比KO小鼠更高，这表明S100β蛋白可以使大脑对缺血缺氧的敏感性增加。Foerch[44] 通过对血清中S100β蛋白浓度进行监测，发现测定血清中S100β蛋白能够反映出中枢神经细胞的损伤和死亡， 即能提供判断脑梗死范围大小的定量信息及预后。
S100β蛋白在脑梗塞方面的研究，已有大量的数据显示 S100β与脑梗塞后脑损伤的相关性显著，S100β蛋白水平均能很好反映脑卒中患者的预后，给脑梗塞患者带来福音。S100β蛋白在体内的变化不仅与脑缺血性损伤有关，而且还与脑出血损伤有关。有报道，血清S100β蛋白水平＞200 ng/L的急性脑梗死患者出现出血转化的风险明显升高[45]。Akash Goyal[46]等人通过检测脑外伤患者脑脊液（138人）和血清（80人）中的 S100β蛋白，发现全部脑外伤患者的 S100β都增高，脑脊液中的升高尤为显著，S100β蛋白越高者，GSC评分越低，预后越差。表明S100β蛋白可以作为诊断标志物来评估脑损伤严重程度。这与Juan J.Egea-Guerrero是结论一致[55]。国内学者孟祥武[47]等人对16只（实验组脑出血模型组10只和对照组假手术组6只）小型猪进行随机对照试验，采用ELISA法测定术后6 h、1 d、2 d、3 d、5 d、7 d的血清S100B浓度，发现：在脑出血早期（6 h）血清S100B已明显升高，在3d时达到高峰， 5d后开始下降， 但仍比对照组高，表明脑出血起病早期已对脑组织造成损害， 破坏了神经胶质细胞。这对尽早对脑出血后有手术指征者行血肿清除术包括微创血肿清除术提供了理论支持。Vos PE等人[48]对67例蛛网膜下腔出血（SAH）患者的血清S100β水平进行分析，结果发现与正常实验室参考值相比，SAH患者的血清S100β蛋白水平增加了2.8倍，并且S100β蛋白水平与受损严重程度有关。血清S100β升得愈高，脑损伤愈重，预后愈差[49]。所以脑出血后检测S100β可以反映病变程度，估计预后，用以指导临床治疗，有重要意义。
S100β除了在脑梗塞及脑出血方面有研究，在精神神经疾病、新生儿缺血缺氧性脑病等亦有大量研究。翟杰等[50]人研究了60例精神分裂症急性期患者和60例健康人的血浆S100β蛋白水平，结果显示：精神分裂症急性期患者的血浆S100β蛋白水平明显比健康人更高；而治疗6周后的血浆S100β蛋白水平和治疗前相比无明显差异；而且用PANSS评定那些在经过治疗之后血浆S100β仍然持续增高的患者，结果发现他们的评分都比较高。这表明S100β持续增高和精神分裂症阴性症状之间存在相关关系。国外学者亦对此作出过相关研究，认为S100β绝对浓度可能是阴性症状的预测因子[51-52]。学者Marcia LChves 等[53]人通过对不同程度（轻、中、重）阿尔茨海默病的患者血清中的S-100β进行相关分析，认为S-100β可以作为阿尔茨海默病患者认知功能程度的评估。此外有研究显示S100β蛋白在中枢神经系统感染时大量表达，并且和其病理改变相一致。S100β蛋白可见于克-雅氏病（Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD）的各个时期，被认为是CJD患者血清中的生物学标志物[54]。
有报道脐带血S100β蛋白临床和影像学还未发现异常的阶段就可作为围产期婴儿中枢神经系统损伤预测指标。Florio等[55]检测妊娠中期女性羊水中的甲胎蛋白和S100β蛋白浓度，结果发现，相较与甲胎蛋白，在识别胎儿宫内死亡方面，S100β蛋白的特异性和灵敏度更高，这表明测量妊娠期女性羊水的S100B浓度可能有助于识别处于胎儿宫内死亡风险。已有研究证实S-100β蛋白水平变化可反映心脏手术后脑损伤的严重程度， 与术后中枢神经功能障碍亦有联系， 目前已成为心肺转流（CPB）术后脑损伤与脑保护的重要生化 参考指标[56]。
S100β除在上述疾病引起脑损伤呈相关性，另外与脑系统以外疾病亦具有相关性。Schenatto等人[57]前瞻性评估了87例系统性红斑狼疮（SLE）患者（其中23例有神经精神症状，64例没有）以及25例健康对照者，采取酶联免疫吸附法检测他们血清中的S100β蛋白水平， 结果发现SLE患者血清中的S100β蛋白水平明显比对照组高，而有神经精神症状的SLE患者血清中的S100β蛋白水平也显著高于其他组，这个研究结果表明S100β蛋白也可以用于诊断脑系统以外疾病引起的中枢神经损伤。
作为神经损伤的标志物，S100β蛋白有较高的特异性及敏感性，在诊断神经系统损伤和评估预后方面的应用已日益增多。S100β蛋白有广泛的生物活性，对于脑组织而言具有双重作用，可用用于评估颅脑损伤及预后判断。
二、一氧化碳中毒脑损伤及其生化标志物
急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning APCO）可造成不同程度的脑损伤，主要是引起大脑的缺氧性损伤，部分重症APCO患者会出现迟发性脑病。目前，APCO患者可根据HbCO分为轻、中和重度，但HbCO不能反映APCO患者脑损伤的严重程度，且脑损伤的检查方法如神经系统的查体、头颅ＣＴ、ＭＲＩ、脑电图等的敏感性及特异较差，在早期脑缺血缺氧时不能显示病灶、区分损害可逆与否，对出现的神经症状是暂时性的还是永久存在的难以判断[58-59]。如何早期发现APCO引起的脑损伤，并准确诊断脑损伤的严重程度，目前还缺乏有效的方法。筛选出评估APCO引起的脑损伤程度的，敏感性强、特异性高的指标是当下迫切需要解决的问题。
大量文献表明， 应用特异性的血清生化标志物从而客观的评价大脑损伤是可行的。目前，对于脑损伤的生化检测指标较多，各具优势特点。作为敏感的标志蛋白以及中枢神经系统损伤时的定量指标，S100β在神经系统损伤的临床诊断和病情评估方面的应用日益增多，可预测判断各种原因所致的脑损伤的预后并指导治疗，有着较高的敏感性和特异性。国内外已经开始在APCO方面进行探索。Brvar等对38例一氧化碳中毒患者连续跟踪研究发现：血浆S-100β蛋白水平与一氧化碳中毒预后密切相关，发现昏迷患者较无昏迷者S-100β明显升高，认为S-100β可作为急性一氧化碳中毒的评估脑损害程度及判断预后的指标，随后，他们在动物实验中也证实了这一点，认为血浆S100β蛋白是急性一氧化碳中毒预后评估的重要参数[60-61]。S100β作为神经系统组织特异性标志物，用于评估APCO后神经元及胶质细胞损伤的发生、发展情况。S100β结合影像学CT、临床功能评分，尤其是结合无创碳氧血红蛋白检测来判断APCO患者的预后情况具有创新性及实用性。
三、小结
急性一氧化碳中毒后脑损伤是一个复杂病理生理过程，单凭血液中的一氧化碳浓度水平及GCS评分进行评估难度较大。通过对上述的脑损伤生化标志物进行对比综述，筛选出评估APCO引起的脑损伤程度的指标，为APCO患者的临床诊疗及预后具有指导意义。
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参考文献：
1.Kern FH，Schell RM，Greeley WJ.Cerebral monitoring during cardiopulmonary bypass in children[J].J Neurosurg Anesthesiol，1993，5（3）：213-217.
2.Gwak YS，Kang J， Unabia GC，et al．Spatial and temporal activation of spinal glial cells： role of gliopathy in central neuropathic pain following spinal cord injury in rats[J]..Exp Neurol，2012，234（2）：362-372.
3.Zoltewicz JS，Scharf D，Yang B，et al．Characterization of antibodies that detect human GFAP after traumatic brain injury[J].Biomark Insights.2012，7：71-79．
4.Nylén K，Ost M，Csajbok LZ，et al．Increased serum-GFAP in patients with severe traumatic brain injury is related to outcome[J]．J Neurol Sci，2006，240（1-2）：85-91.
5.邓平，徐小虎，祝家镇.大白鼠脑干损伤后脑组织中GFAP免疫组化改变的初步研究[J]. 法医学杂志，1996，V0（4）：206-208.
6.Rappold T，Laflam A，Hori D，et al.Evidence of an association between brain cellular injury and cognitive decline after non-cardiac surgery[J].Br J Anaesth，2016，116（1）：83–89 .
7.方敏，黄绮薇，方阅.妊娠合并糖尿病母亲新生儿脐血S100B 蛋白、NSE、MBP 水平及NBNA 相关性研究[J].中国医药导刊，2014，16（8）：1253-1257.
8.Laatsch RH，Kies MW，Gordon S，et al.The encephalomyelitic activity of myelin isolated by ultracentrifugation [J].J Exp Med，1962，115（4）：777-778.
9.Hergenroeder GW，Redell JB，Moore AN，et al. Biomarkers in the clinical diagnosis and management of traumatic brain injury[J].Mol Diagn Ther，2008，12（6）：345-358.
10.张林享，张旋，张霞.高压氧治疗新生儿缺氧缺血脑病血清NSE、MBP的变化[J].中国实用神经病杂志，2007，10（8）：9-11.
11.苏永棉.血清MBP、S100B的变化在新生儿窒息中的临床意义[J].中国当代医药，2012， 19（10）：53-54.
12.陈俊，何国厚，黎华，等.急性脑梗死患者髓鞘碱性蛋白动态检测的临床意义[J].湖北医学院学报，2005，24（2）：77-79.
13.Berger RP， Beers SR， Richichi R，et al.Serum biomarker concentrations and outcome after pediatric traumatic brain injury [J].J Neurotrauma，2007，24（12）：1793-1801.
14.Urrea C，Castellanos DA，Sagen J，et al. Widespread cellular proliferation and focal neurog-enesis after traumatic brain injury in the rat [J]. Restor Neurol Neurosci， 2007， 25（1）： 65-76.
15.Baker AJ，Rhind SG，Morrison LJ，et al.Resuscitation with hypertonic saline-dextran educes serum biomarker levels and correlates with outcome in severe traumatic brain injury patients [J].J Neurotrauma，2009，26（8）：1227-1240.
16.Gyorgy A，Ling G，Wingo D，et al. Time-dependent changes in serum biomarker levels after blast traumatic brain injury [J].J Neurotrauma，2011，28（6）：1121-1126.
17.Royds JA，Taylor CB，Timperley WR.Enolase isoenzymes as diagnostic markers.Neuropathol Appl Neurobiol，1985，11（1）：1-16 .
18.靳国伟，韩世波，陈跃平．神经元特异性烯醇化酶的临床应用研究进展[J].中国临床神经外科杂志，2013，18（3）：189-191．
19.王琨，李彦敏．NSE、S-100β蛋白与脑损伤关系的研究[J].脑与神经疾病杂志2009， 17（5）：396-398.
20.Scarna H，Delafossa B，Steinberg R，et al．Neuron-specifice nolase as a marker of neuronal lesions during various comas in man[J].Neurochemnt，1982，4（5）：405-411．
21.Cheng F， Yuan Q， Yang J， et al. The Prognostic Value of Serum Neuron-Specific Enolase in Traumatic Brain Injury：Systematic Review and Meta-Analysis[J].PLoS One，2014，9（9）： e106680.
22.Gross J，Ungethüm U，Andreeva N，et al.Glutamate induced effluxof-protein，neuron-specific enolase and lactate dehydrogenasefrom a mesencephalic cell culture[J].Eur J Clin Chem Clin Biochem，1996，34（4）：305-310．
23.Schaarschmidt H，Prange HW，Reiber H.Neuron-specific enolase concentrations in blood as a prognostic parameter in cerebrovascular diseases[J].Stroke. 1994，25（3）：558-565.
24.Yamazaki Y，Yada K，Morii S，et al.Diagnostic significance of serum neuron-specific enolase and myelin basic protein assay in patients with acute head injury[J].Surg Neurol，1995，43 （3）：267 -271.
25.谢基华. NSE在高热惊厥患儿血清及脑脊液中的表达水平及临床意义[J].江西医药，2016 ，51（7）：692-693.
26.杨俊梅.新生儿缺氧缺血性脑病血清和脑脊液NSE变化的临床意义[J].中国实用神经疾病杂志，2012，15（1）：70-72.
27.Büttner T，Weyers S，Postert T，et al.S-100 protein：serum marker of focal brain damage after ischemic territorial MCA infarction [J].Stroke，1997，28 （10）：1961-1965.
28.Woertgen C，Rothoerl RD.Serum S-100B protein in severe head injury[J].Neurosurgery， 2000，46（4）：1026-1027 .
29.Ben Abdesselam O，Vally J，Adem C，et al.Reference values for serum S100β protein depend on the race of individuals[J].Clin Chem，2003，49（5）：836-837.
30.RaabeA，KopetschO，GrossU，et al.Measurements of serum S-100B protein：effects of storage time and temperature on preanalyticalst ability[J].Clin Chem Lab Med，2003，41（5）：700-703.
31.Hårdemark HG，Ericsson N，Kotwica Z，et al.S100B proS-100 protein and neuron-specific enolase in CSF after experimental traumatic or focal ischemic brain damagetein and neuron-specific enlace in CSF after experimental traumaticor focal ischemic brain damage [J].J Neurosurg，1989，71(5 Pt 1)：727-731.
32.Person L，Hard mark HG，Gustafson J，et al.S-100 protein uron-specific enlace in cerrebrospinal fluid and serum：markers of cell damage in human central nervous system[J].Stoke，1987，18：911-918.
33.Koh SX，Lee JK.S100B as a marker for brain damage and blood-brain barrier disruption following exercise[J]. Sports Med，2014，44（3）：369-385.
34.Jin X，Chen Z，Liu X，et al.The expression of endothelial barrier antigen（EBA）and S100β in the rat parietal cortex following brain irradiation [J].Brain Res，2014，1558（17）：84-89.
35.Chiu PS，Lai SC.Matrix metalloproteinase-9 leadsto blood-brain barrier leakage in mice with eosinophilic meningoencephalitis caused by Angiostrongylus cantonensis[J].Acta Trop，2014，140：141-150.
36.Bargerstock E，Puvenna V，Iffland P，et al.Is peripheral immunity regulated by blood-brain barrier permeability changes[J].PloS One，2014，9（7）：e101477.
37.潘之光，秦嘉倩，吴炯，等.S100β 蛋白在血脑屏障损伤评估中的应用价值[J].检验医学，2016，31（3）：212-216.
38.Kleindienst A，Schmidt C，Parsch H，et al.The Passage of S100β from Brain to Blood Is Not Specifically Related to the Blood-Brain Barrier Integrity[J].Cardiovasc Psychiatry Neurol， 2010，2010（2090-0163）：801295.
39.Büttner T，Weyers S，Postert T，et al.S100 protein：sellurnmarker of focal brain darrlage after iSchemic territorial McA infarction[J].Stroke，1997，28（10）：196l-1965．
40.Herrmann M，Ehrenreich H.Brain derived proteins as markers of acute stroke：their relation to pathophysiology，outcome prediction and neuroprotective drug monitoring[J].Restor Neurol Neurosci，2003，21（3-4）：177-190.
41.Rothermundt M，Peters M，Prehn JH，et al.S100B in brain damage and neurodegeneration[J]. Microsc Res Tech，2003，60（6）：614-632.
42.Beer C，Blacker D，Bynevelt M，et al.Systemic markers of inflammation are independently associated with S100B concentration：results of an observational study in subjects with acute ischaemic stroke[J].J Neuroinflammation，2010，7（1）：71-76.
43.Wainwright MS，Craft JM，Griffin WS，et al.Increased susceptibility of S100β transgenic mice to perinatal hypoxia-ischemia[J].Ann Neurol，2004，56（1）：61-67 .
44.Foerch C，Singer OC，Neumann-Haefelin T，et al.Evaluation of serum S100B as a surrogate marker for long-term outcome and infarct volume in acute middle cerebral artery infarction [J].Arch Neurol，2005，62（7）：1130-1134.
45.Kazmierski R，Michalak S，Wencel-Warot A，et al.Serum tight-junction proteins predict hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients[J].Neurology，2012，79（16）：1677-1685 .
46.Goyal A，Failla MD，Niyonkuru C，et al.S100b as a prognostic biomarker in outcome prediction for patients with severe traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2013，30（11）：946–957.
47.孟祥武，唐洲平，唐荣华.实验性脑出血后血S-100B动态变化规律研究[J].湖北民族学院学报（医学版），2009，26（3）：1-3.
48.Vos PE，van Gils M，Beems T，et al.Increased GFAP and S100beta but not NSE serum levels after subarachnoid haemorrhage are associated with clinical severity[J].Eur J Neurol，2006，13（6）：632-638.
49.王小蓉，杜晓渝，陈娅，等.S100B 检测对急性脑出血患者临床预后的评估价值研究[J].临床研究，2013 ，10（15）：60-63.
50.翟杰，徐淑祝，崔吉俊，等.精神分裂症血浆S100B 蛋白测定及临床意义探讨[J].精神医学杂志，2008，21（4）：261-263.
51.Schroeter ML，Abdul-Khaliq H，Frühauf S，et al.Serum S100B is increased during early treatment with antipsychotics and in deficit schizophrenia[J].Schizo phr Res，2003，62（3）：231 -236.
52.Rothermundt M，Ponath G，Glaser T，et al.S100B serum levels and long-term improvement of negative symptoms in patients with schizophrenia[J].Neuro psychopharmacology，2004， 29（5）：1004 -1011.
53.Chaves ML，Camozzato AL，Ferreira ED，et al.Serum levels of S100B and NSE proteins in Alzheimer's disease patients[J].J Neuroiflamation，2010，7（6）：110-116.
54.Green AJ，Thompson EJ，Stewart GE，et al.Use of 14-3-3 and other brain-specific proteins in CSF in the diagnosis of variant Creutzfeldt-Jakob disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2001，70（6）：744-748 .
55.Florio P， Michetti F， Bruschettini M， et al. Amniotic fluid S100B protein in mid-gestation and in traurer inefetal death[J].Lancet，2004，364（9439）：270-272.
56.Shoskes DA，Zei tlin SI.Use of prostatic massage in combination with antibiotics in
the treatment of chronic prostatitis[J].Prostate Cancer Prostatic Dis，1999，2 （3）：159-162.
57.Schenatto CB，Xavier RM，Bredemeier M，et al.Raised serum S100B protein levels in neuropsychiatric lupus[J].Ann Rheum Dis，2006，65（6）：829-831.
58.马宇洁，杨兴易，林兆奋，等.心肺复苏后大鼠血清神经元特异性烯醇化酶、S100β蛋白对脑损伤诊断的价值[J].中华急诊医学杂志，2006，15（4）：335-337.
59.陈谦学，胡克琦，叶应湖，等.脑死亡患者血清神经元特异性烯醇化酶的变化[J].中华实验外科杂志，2003，20（8）：693-694.
60.Brvar M，Mozina M，Osredkar J，et al.Prognostic value of S100B protein in carbon monoxide-poisoned rats[J].Crit Care Med，2004，32（10）：2128-2130.
61.Brvar M，Mozina H，Osredkar J，et al.S100B protein in carbon monoxide poisoning： a pilot study[J].Resuscitation，2004，61（3）：357-360.
（收稿日期：2018-01-08）
（本文编辑：楚鹰）
论文作者:黄莉冰1,周宁2
论文发表刊物:《医师在线》2018年6月下第12期
论文发表时间:2018/9/28
标签：蛋白论文; 血清论文; 损伤论文; 髓鞘论文; 患者论文; 脑损伤论文; 脑脊液论文; 《医师在线》2018年6月下第12期论文;